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“概念验证”填补研发裂隙

Written on 2010/09/03 – 9:23 上午 by donglei

这篇文章从去年9月就开始酝酿,采访素材积累的十分缓慢,写到苏岭从惠氏到诺华,写到陈力从罗氏到自主创业,写到原瑞华的罗氏药品开发中国中心重新改组。如果说一个新药研发要15年时间,花一年写一篇稿也不为过吧。此外,诺华那段如果能让李恩谈谈应该会有更具体的感受。

哪里是一个新药研究的终止,哪里又是药物开发的起始?研究与开发断层如何衔接有序?

How do you see the link among Phase I, II and III, proof of concept,translational research?

新药研究与开发之间的鸿沟,正被一种叫概念验证试验(Proof of Concept,PoC)的关键环节逐渐填补。

传统上,制药行业的做法是,由研究(research)团队发现有希望的先导化合物(lead compound),然后移交给开发(development)团队。这种传统上的移交造成研究和开发之间的裂隙,研究团队对转给开发团队的化合物对人体是否有效并不确定,只有在开发团队对化合物进行全面测试后才知道药效。

然而此时,研究团队已着手进行其他的项目研究了。

早在2002年,马克·费莎曼博士领导成立全球性研发机构——诺华生物医药研究所(Novartis Institutes for BioMedical Research,NIBR)时,就觉得有必要着手改进这样的过程。

这是因为,早期研究团队的项目交到开发团队出现失败的情况愈演愈烈,给药厂带来巨大压力,研发失败率往往在这一环节体现无疑。哪里是一个新药研究的终止,哪里又是药物开发的起始?研究与开发断层如何衔接有序?近年来,包括诺华和罗氏在内的一些大药厂在不断探索优化研发流程管理。

捆绑研究与早期开发

2005年,NIBR的研发人员看到ACZ885对Muckle-Wells症进行概念验证试验的成功。Muckle-Wells症是一种遗传性炎症,以慢性复发性荨麻疹、周期性关节炎、感觉神经性耳聋、一般炎症性症状和偏头痛为特征。

当时,罕见病Muckle-Wells症被选用于概念验证试验,是因为Muckle-Wells症有其他炎症性疾病所具有的明显的炎症表现和白细胞介素-1升高,ACZ885在实验室测试中具有明显的抗白细胞介素-1作用。当ACZ885的概念验证试验结果公布之时,研发人员指出,概念验证试验中对第一个患者治疗取得的激动人心的结果,不代表所有试验的结果,但指明了正确的方向,关键在于选择合适的患者群以取得最大效果。

“可以注意到,现在大药厂主要改变的研发模式是,研究环节将持续到概念验证试验这个步骤。”新上任的诺华制药负责大中国区药品开发部的高级副总裁苏岭博士告诉记者。他负责诺华在华所有新药的开发项目。

根据新药研发的时间顺序和注册管理法规要求,新药开发分Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期及上市后的Ⅳ期阶段。分期遵循了药物研发规律,但也有其局限性,容易造成团队之间的合作断层。而在Ⅰ期与Ⅱ期之间,概念验证试验是当前跨国药企进行药物开发的关键步骤。

据诺华诊断亚太区政府事务部总监赵戬博士介绍,概念验证试验研究是一些小规模的探索性临床试验,试验在已了解的疾病生物学路径或靶患者群中进行。它可以早期发现化合物在开发过程中安全性及其他问题。另外,这些研究数据可加快相似靶点的其他新适应症的开发。

“对于研究团队来说,不是新的化合物做出来了,动物实验、药理毒理没问题就可以交给开发人员。研发流程改造的很大一部分是药厂把研究这一环节跟早期开发(early development)连在一起,在同一个团队里进行。在这个团队里,由一个项目负责人把化合物研究进行到概念验证试验结束。也就是说,要在人体上看到初步的疗效和安全性,再交给开发团队,这是很明显的一个改变。当然,这个‘交接’的过程也需要共同合作,做到‘无缝衔接’。”苏岭说,如此一来,将有助于弥补研究和开发团队之间的间隙,只有要求研究人员的化合物能够看到初步药效,他们才会更加顾及到后期开发的临床价值,对自己的结果负责,避免了合成出大量不确定的新化合物要开发人员在人体上验证后失败所造成的浪费。

依据这种理念,NIBR在巴塞尔和上海建立了新的研发中心。位于巴塞尔的实验室将于2010年落成,而投资10亿美元位于上海的研发基地将于2年后完工。在剑桥总部的实验室将根据巴塞尔和上海项目的经验进行改造。

改造研发组织架构的目的在于,不同学科的科学家团队能够为某一项目在同一实验室工作。这样的空间鼓励来自不同领域的科学家一起工作。在巴塞尔的新建筑内,目标是令大家进入自己的园区内,在同一层中有不同的团队,通过创新的视频会议技术和全球同事一同工作。

首要解释化合物与疾病关系

除了诺华之外,刚刚收购了基因泰克的罗氏制药也对研发流程也进行了重组,从原先的本位管理模式,即每个研发中心负责各自的目标治疗领域,转变成重点开拓几个治疗领域并对公司的研发中心进行了整合。

“药物发现应包括研究和早期开发,通过Ⅰ期和Ⅱ期临床试验测试实验室中发现的候选药物的安全性和药效。研究人员和早期开发人员之间的密切互动对设计临床结果理想的药物分子至关重要。传统的药物发现模式中,研究与开发相对独立,应该逐步转变为转化研究(translational research)模式,将临床研究加入到药物设计与优化中。”曾任罗氏研发(中国)有限公司首席科学官陈力博士表示。离开罗氏后,他加入一家由国际著名健康领域风投背景成立的Hua生物医药公司任首席执行官。

所谓的转化研究模式,已越来越多地被跨国制药企业证明是临床研究的驱动力,其主旨就是希望将生物医学研究的关注点放在如何将实验室的研究发现转化到有利于患者诊断、治疗方法的提高上。而基础研究力量雄厚的研究团队可以加强并加快临床研究的开发。“最令药理学家振奋的研究领域,就是让他们看到其研究假设已被转化为临床测试。”赵戬说。

“换言之,研究的临床目的才是至关重要的。”罗氏药品临床研发亚太中心执行总监原瑞华博士表示,研究过程不是简单的合成过程,“即便是化合物合成也要有目标。从一开始就要有靶点的认识,对疾病的认识,研究首先要解释化合物与疾病的关系。”

据原瑞华介绍,罗氏之前也是把研究阶段划分到首次人体试验之前,开发则从Ⅰ期到上市前的临床Ⅲ期。“把开发这一刀切在首次人体试验,往往前面团队将成果交给后面的开发人员就不予理会。”原瑞华说,改革后的罗氏做法是,从概念验证试验阶段开始划分为开发阶段,把动物毒理专家和临床研究专家以及临床医师、监查员等都放在一个团队管理,形成研究与早期开发团队。“临床和临床前的结合变得更加紧密,这个团队将不会像过去那样割裂,因为他们的主管是同一个人。”

前后贯穿的理想状态

对于概念验证试验这个在国内尚新的理念,原瑞华解释说,这一个小规模试验往往是进入有关疾病人群中的第一个临床试验,是最具决定性的试验,获得了预期的概念验证试验后,在研发部门里,大批人力物力就会投入准备执行大型临床试验。所以,概念验证试验是早期临床探索的核心,决定了研发人员对药物靶点的认知度和信心,并决定后期试验成功与否,这也是公司研发的风险所在。

对于研发流程改造以及如何提高研发效率,历来都是产业界和监管机构面临的课题。而目前的现状是,药物研发流程常被审评管理的思路引导,被法规的临床分期引导,“一种理想的状态是,研究与开发不需要设置部门来分隔。因为无论如何划分,不同组织不同的管理人员,设立的业绩考核和激励制度都不一样。如果把研究切在首次人体试验,前面做化合物筛选的人会追求进入临床的数量,但进入临床的化合物并不一定代表成功。”

苏岭也认为,研究和开发是一个贯穿终始的过程,改革流程是进一步明确职责。他特别强调,研究人员应知晓前期化学合成的临床优势,从某种意义上是以临床为导向,以终为始,从临床需求反推至药物发现。“进一步讲,进行概念验证试验应是研究人员的责任,要变成工作的一部分。”

目前,NIBR有十个不同的路径研究计划,研究者相互之间进行交流。这种不同路径研究者的相互交流有助于对不同研究单打独斗难以深入的问题进行深入探索。

 

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