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六十年药物创新的教训

Written on 2010/12/01 – 11:59 上午 by donglei

发改委加快调整原研药价,总部记者小范围讨论后便将选题丢给在北京参加RDPAC会议的记者。RDPAC的口径如下:

国际对比我国仿制药出厂价格为国际总体价格水平的22%- 30%,以其价格为基准来调整原研药价格将抑制行业质量体系投入,不利于我国医药市场和制药产业的健康发展。而以仿制药作为价格调整的基础的前提是二者具有相同的质量和完善的质量管理体系。与仿制药不同原研药在研发、临床经验证、药物警戒、进口原料辅料、管理成本上投入巨大,而仿制药的开发、生产和上市后在产品质量管理和安全保障等方面远远低于原研药企业。

他们总喜欢叫,而且总在叫穷。

中国医院用药如果以质量取胜,原研药降价对于国产药来说不是一个利好的消息,反而更增加了外企的价格竞争优势,有业内人表示,降价的都是老产品,这在一定程度上更能促进外资加快把新产品带入国内。

DJ在网上抓狂中。我对药价制定没有研究,但觉得一个政策的******,都有应该有实际的调研基础支撑。

由此联想起上周在北京与冯毅谈及的一个问题,要解决一个国家的卫生医疗问题,原研和仿制应该怎么博弈,比如,在北美国家,美国和加拿大国情地域经济发展水平很相像,美国国家战略是从政府到市场手段都鼓励创新保护创新,用原研带动仿制来解决国民用药问题,然而加拿大历史上至今从来不搞创新,全国都用仿制药,国家采购。中国对原研药的需求究竟有多大?

同时发一篇摘译自《自然》杂志的60年创新药总结报告。我国新药审批报告制度刚刚建立,历史性回顾与总结任重道远。

六十年药物创新的教训

Bernard Munos  姚立新 编译自《自然》杂志

摘要:尽管药物研发投入之多前所未有,FDA批准的新药数量却一直很低。分析1950年以来FDA批准的1200种新药的公司的数据,了解这些公司的药物创新经历,有助于了解这个难以回答的问题。

分析显示,在1950~2008年期间,制药公司新药推出数量基本上维持不变。这显示出,与一般的认识相反,新药推出数量并未降低,只不过反映了当前研发模式的局限性。这些发现的影响如何?为实现可持续发展,制药业应该何去何从?

从1950-2008年,FDA一共批准了1222种新药(包括新分子实体药物或新生物制剂)。

尽管在此之间,药物研发投入急剧增加,然而每年批准的新药数量并不比50年前更多。事实上,2008年美国只批准21种新药上市,远低于确保制制药行业未来前景的需求[1]

 


[1] 2009年,FDA批准19种新分子实体和6种生物制剂,译者注。

对60年来FDA批准的由这些公司开发的新分子实体药物和新生物制剂的分析表明,工业界推出新药的速度一直保持恒定,尽管每家公司的数据有所变化。

令人惊异的是,工业界在过去60年间所做的一切并未对新药推出的速度有所影响:不论是大公司或小公司、专注于小分子药物或生物制剂与否、以及是否在21世纪或是上世纪50年代运作,推出新化学实体的速度是恒定的,通常每年低于一种。

随着每一种新分子实体药物的开发成本飙升至数十亿美元,引发了对这个行业研发模式可持续性的疑问。也引起对重大兼并收购合理性的质疑,原因在于这些并购并未对新药推出产生作用。

如果要摆脱呈线性的新药推出和研发经费快速增长带来的压力,制药公司需要更大胆的重新设计研究组织。

新药推出速度

FDA从1950-2008年批准的1222种新药中,1103种是小分子药物,119种是生物制剂。图1a显示了每年批准的新药数。

乍看之下,没有明显的模式,但仔细观察可以看出细微的趋势。

在1950~1980年的30年间,趋势线基本上是平的。在接下来的15年间,曲线轻微上扬,在《处方药用户收费法》(the Prescription Drug User Fee Act ,PDUFA)制定4年后的1996年,达到顶峰。

1996年之后,每年新药批准数量又回复到之前的水平。分析认为,1996年达到高峰是由于FDA在新批准的PDUFA法帮助下处理积压未办的申请所致。尽管这可能起作用,但也可能与其它因素有关。

第二个趋势是,生物制剂获批并未像新技术一样出现预期的起飞。

参与者众,成功者寡

2009年,美国超过4300家制药公司参与药物创新,但从1950年以来注册过至少一种新分子实体药物的公司仅有261家(为6%)。

在这261家公司中,只有32家公司在60年间发展至今;其余229家公司经历了失败、并购,或是在并购中诞生的新公司,导致整个制药行业发生可观变化。

这261家公司中,仅有105家公司还存在,而其它135家公司在并购中消失,19家公司破产(参见图1b)。

尽管经历了大浪淘沙的变化,仍有32家公司在这期间存活下来。这个事实说明,存在持续创新的途径。

这一群体中,包括23家尽管规模小但能找到生财之道的公司。一些公司高度关注某一特殊疾病或治疗领域(诺和诺德、辉凌、Grifols、优时比、远藤制药和普渡制药);一些公司除药品外,还经营产品和服务(博士伦和眼力健);一些公司在本土市场深耕(武田、参天制药、卫材Angelini制药、Orion公司);一些公司属于大型联合企业(勃林格殷格翰、苏威、百特和Carter–Wallace公司);一些公司专注于通用名药物(梯瓦和美信公司)。

21家公司获批的小分子药物占1950年以来FDA批准的小分子药物的一半,但这些公司中有一半已不复存在。默沙东领衔产出最多的公司,有56个新药获批,礼来和罗氏紧随其后,分别有51和50个新药获批。很多大型制药公司估计,平均每年需要有2~3中新分子实体药物,以实现增长目标,事实却是这些公司中没有任何一家能够接近这一水平。

新分子实体药物开发成本

几十年来,新分子实体药物的开发成本一直在增长之中。新分子实体药物开发成本自上世纪50年代以来一直呈指数增长,年增长率为13.4%。

根据代表大部分大型制药公司的美国药品研究与制造商协会(PhRMA)披露的资料,从1970年以来,研发开支一直以12.3%的平均复合增长率增长。尽管新分子实体药物推出指数因此而停滞,但制药工业产出新分子实体药物似乎更有效率——每个新分子实体成本增加低于研发开支的净增长。

制药工业的表现远比以前出色,大部分制药公司提交的数据符合FDA规定。然而效率增加并未转化成为新治疗药物发现的持续增加。

DiMasi在2000年估计,成功开发每一个新分子实体药物的平均开支是8.02亿美元,生物制剂是13.18亿美元。

这些平均数,尚不包括FDA可能要求的上市后IV期临床研究费用;也不包括在美国以外的市场获得监管批准或获得标签说明增加新适应症批准的费用。

最重要的是,他们假定一种分子在临床试验中的成功率是21.5%,而最近的业界数据显示临床试验成功率仅有11.5% 。

如果根据这些项目和其它通货膨胀与成本上涨因素进行调整(例如根据其它更为严格的监管要求做出调整),DiMasi估计的每种新分子实体药物的开发成本将大大增加。

这些平均数掩盖了不同公司间潜在的巨大差异。例如,2000~2008年间,辉瑞研发支出总额达600亿美元,9个新分子实体药物获得FDA批准。相比之下,Progenics 公司开发的溴甲纳曲酮(Relistor),2008年获得FDA批准,同期的研发开支仅为4亿美元,远低于辉瑞公司。

由于研发投入以销售的形式回报需要若干年时间,对新分子实体药物开发成本进行估计是复杂的。

在此期间,研发费用应该有所贬值。然而,由于科学和监管使药物研究发生改变,这一阶段的持续时间并不清楚,或者会因时间变化而改变。实际上,专家之间很少能就药物研发投资和贬值的问题达成共识。已发表的研究通常使用4~12年的周期。

制药公司以恒定速度推出新分子实体药物的发现,使得在公司水平上对新分子实体药物开发费用进行简单估计变得可能,将公司每年的研发投入除以新分子实体药物推出速度。

每种新分子实体药物开发成本低于10亿美元的公司仅占27%。这些数据令人担忧,需要进行更多研究以充分了解其意义。

监管有碍创新?

研发费用的增加是为了抵消通货膨胀和监管负担的增加,以及其它可能导致费用增加的因素,例如更高的失败率。1950年以来的通货膨胀率一直保持在3.7%,而研发成本年年均增长8.3%,每8.5年翻番。在万络(默沙东)、拜斯停、瑞如林和西沙必利被高调撤市后,这种增长经常被归因于监管机构日益增长的谨慎。

监管对创新影响的现有证据更为微妙。有趣的是,美国国家工程院1983年的一项研究,已经注意到日益增长的监管负担,并表示了对创新成本增加对美国制药行业竞争力造成的破坏和与欧洲和日本竞争者型相比处于劣势的担心。事实却与此相反:这份报告发表之后,美国制药公司超越了国际竞争对手,成为行业的主导力量。

其它同期发表的研究也对这一悖论加以解释。监管要求更多的国家,譬如美国和英国,已经培育出更具创新能力和竞争力的制药工业。

这是因为,严格的监管要求迫使公司对打算上市的化合物更为挑剔。相反,制度更为宽容的国家倾向于推出可能在本土市场获取成功的药物,但通常创新程度不足以在其它市场获得普遍批准和市场认可。

通过使研发更具风险,严厉的监管要求事实上刺激了研发投入,促进了一个研究主导、创新型、由少数公司主导和盈利的市场的崛起。

结论

在过去的60年,制药行业推出超过1220种新药,在改善公众健康和年均延长人均寿命达2个月方面发挥了重要作用。研发模式为成功提供了动力,但也正在消除疲态:成本直线上升、突破性创新减少、竞争激烈、销售增长停滞。这一连串的问题预示了其它行业遭遇的主要挫折。经验表明,各个行业能够在动荡中生存;总有一些公司能找到重塑商业模式的途径,但另外的一些公司则可能就此销声匿迹。

难道药品会有所不同?药品研发正成为很多有潜力使研发模式恢复活力的有吸引力的研究的焦点。尤其是在很多传统上被大公司忽视的领域,例如被忽视的疾病和生物防御。

尽管如此,大公司还是提出了一些高度创新的概念。然而,尽管这些试验仍在进行中,但制药业却日益陷入新分子实体推出呈线性并将持续这种状态、推出新分子实体的成本却呈指数增长的夹击之中。

在某些情况下,情况会变得难以为续。这些可能会诱使投资者迫使这个行业发生大规模变化,除非这个行业以强劲的举措抢得先机。

 

 

Comments:

  1. 哪里有抓狂, 我那是兴奋, 找到好东西可以写了。。。

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