毛冬蕾的空间
比毛毛更可爱的是毛毛的月月

药品开发中心:更多奇迹上演的开始

Written on 2009/11/11 – 1:36 上午 by donglei

陆志檬教授至今回想起当年美国FDA三个临床研究员在瑞金医院的检查经历仍感慨万千。“谁也不会想到试验开始的两年后他们会来我们的研究基地检查,事前没有任何通知。”当时的情景有点让人联想起小学的时候, 突然袭击检查卫生。陆志檬是上海交通大学瑞金医院感染科的主任医师,也是派罗欣Ⅲ期全球多中心试验中国的主要研究者之一。

派罗欣的故事

早在本世纪初,派罗欣在美国就成为销量最大的丙肝治疗药物。针对乙肝这一重要适应症的开发,来自瑞士的制药巨头罗氏及早就战略性地将中国这个乙肝病毒携带者近1.3亿人的国家纳入了其全球开发计划。PEG 干扰素治疗亚洲病人的Ⅲ期临床试验,是一项大规模、双盲、有对照的研究,共有16个国家的67 个中心参加,从2001年12月起至2004年1月结束,历时2年余。加上Ⅱ期参加的受试者,中国的病人贡献率占全球的60%以上。作为全国的牵头单位,瑞金医院在这项试验中共入组了47例病人。

“整个试验自设计、操作至最终分析和结论极其严密。作为全国十几个中心的其中一家,我们最终经历了考验。”陆志檬说的“考验”,实际上有两次。一次是来自罗氏总部,另一次则是FDA的抽查,那是FDA有史以来第二次派临床研究员到中国视察。“我们没有修改一个数据和文字,对于FDA的询问,参与的6名研究者都充满自信。”陆志檬回忆说,试验从头到尾——初筛、入组、用药期和随访期——每个评估点都是在良好医患关系的气氛中进行,特别是不良反应的处理、随访结束的肝穿和血清标本的获得都符合国际标准。在近距离感受FDA临床研究员独立与严谨的作风的同时,中国医生敬业和实事求是的精神也给对方留下了深刻的印象。FDA随之接受了全部资料并发函给予了高度评价。

试验非常成功。研究结果一出来,派罗欣率先在包括中国台湾、泰国、韩国等亚洲国家和地区获得批准。“报告交到瑞士后,瑞士国际药品管理署2005年1月批准了乙肝适应症,瑞士批了以后,SFDA根据瑞士的结果作出了积极的评价。2005年5月10日获批在中国上市,而美国是5月16号,中国整整提前了一周。这可是用同样的数据申请同样的适应症,我们做到了与全球同步。”当年负责这个产品注册报批的人,两年后的今天脑子里还留着这样一个时间表。

“开始时我只是想,中国的研究者一定可以严格按照GCP和试验方案的要求,操作这种高水平的国际试验。”陆志檬在谈及当年的体会时说。与她和她的团队一样,对于这一经典案例,上海罗氏参与派罗欣项目的工作人员表现出出人意表的平静,或许,在得知获批的那一刻,激动之余对于他们更多的是重压释放之后的淡然。

一个三赢局面的开启

就在FDA临床研究员一行到来之前的2001年5月,罗氏全球总部也派来一支专家组到中国多家中心考察工作。当中有一名出身于上海、三十岁出头的中国女子,她叫原瑞华。6年后同样是在5月,她再一次踏上祖国的土地。这一次,她带来了一个侧重于临床研究的罗氏药品开发中国中心(Pharma Development Center in China,PDCC)。“乙肝药只是开始,我希望看到越来越多像派罗欣这样的例子,中国能更多更早地参与新药开发。”原瑞华强调。

把中国及早纳入新药开发计划,缩短罗氏产品在华的上市时间,同时对罗氏新药的全球注册提供支持,这便是PDCC在2007年10月29日成立的目的和原瑞华作为中心负责人的使命。通过分析派罗欣试验延伸的内涵,或许可以更直观地了解如何做到将“新药尽早地带到中国来”。

根据我国现有的法规,目前新药为在中国取得注册,必须进行注册临床试验。即便在其他国家生产并已上市的药物,如果要在中国上市也需要进行有限的进口验证试验。派罗欣Ⅲ期临床数据大部分来自中国,将一个新药(经Ⅰ、Ⅱ期临床试验证实是有效的)在欧美和中国病人体内同时进行研究的数据呈报给SFDA,并获得审批,使中国的乙肝患者及早受益。“药厂无须再重复做中国的注册临床试验,因为已提供了比注册临床要求更多的病例数,而且是全球开发的一部分,中国的试验数据为全球上市提供了支持。”这是有关业内专家的分析。

对于中国的临床研究机构和研究者,陆志檬认为,参加高水平的全球性试验且做出来的结果得到FDA的认可,研究文章发表在《新英格兰医学杂志》上,在国际上获得了极好的反响,研究团队、科室得到了锻炼,对于未来再参与国际性的临床研究也是极为宝贵的经验。

诚然,把中国及早纳入新药开发的国际多中心临床试验项目,开启了一个之于患者、研究者和制药企业三赢的局面。

大手笔的在华首家

“新药在华上市与欧美相比滞后3~5年,希望PDCC能把这个时间降低到少于1年。”在盛大的落成典礼上,随同罗氏集团首席执行官胡沫一同到访的罗氏全球药品开发部负责人Jean-Jacques Garaud面对媒体时说。

可以尝试分解3~5年的时间差:一个治疗重症疾病的新药如肿瘤药在美国上市后考虑进入中国,需临床申报一次,上市申报一次。根据中国此前的法规,两次申报大约耗时18个月,加上临床试验的准备和实际操作临床试验,加起来将滞后3~5年,这是业内统一的共识。

继而如何缩短这个时间差?一个办法是,在研发初期把中国纳入全球的开发计划,这也是目前许多跨国公司为之努力的一个方向。而PDCC的功能莫过于此。从Ⅱ期试验甚至是全新的化合物,如果为上海罗氏制药本地生产,PDCC在中国的试验数据则可被SFDA药审中心接受。

毋庸置疑,PDCC绝对是一个大手笔。无论是媒体炒作的“投资1亿美元”亦或是“在华首家”,原瑞华和她现有90多名成员的团队俨然已严阵以待。

中心下设医学科学、药品安全、临床研究执行、注册事务、生物统计与数据管理、质量监管与培训、项目管理等部门。七大部门形成合力,不再作为总部简单的执行部门,只负责试验方案的执行、病人的招募及数据的收录等,而是从更高的层面,将药品临床开发全过程,包括从早期创新的探索设计开始,到高效率的后期临床开发,直至保证完成产品上市的注册申请都放到中国。

“这是真正做药品开发的中心。”PDCC相关部门负责人向记者解释,Ⅱ~Ⅲ期试验是药品开发过程中是最全面、也是对新药上市贡献最大的环节。一般公司都把这一段放在欧美国家,因为这些国家相对有经验,法规环境也比较稳定,值得投入。“现在罗氏把这一块投资这么大的阶段放到中国来,可以称是第一家。”

值得一提的是,即便是派罗欣这样的产品,研究的试验方案基本上也由罗氏总部设计。其他在华设立研发机构的跨国公司其数据分析等核心步骤仍然是由在中国以外的总部的成员来推动完成。

而罗氏的出发点不一样,“PDCC从决策开始,到方案设计等一系列的临床开发步骤都可以在中国开展。”原瑞华说。

对于试验方案的设计,包括解放军总医院的潘长玉教授等在内的许多中国研究者曾提出,在国际多中心临床研究领域,中国目前仍处于配合和跟随的位置,要想领跑,“进入临床试验方案的设计委员会”是一个重要途径。“在参加研究者会的时候,经常提及某个方案已经定下来,不能改了。如果罗氏的开发中心放到中国来做,与我们研究者讨论起来是不是会方便一些?大家的观点至少容易达成一致。”南京八一医院全军肿瘤中心内科副主任王琳认为。

为什么是中国

放眼至全球的战略意义,除了把最新的临床研究引入中国,“PDCC帮助全球研发设计团队了解如何在中国开展临床研究,熟知那些在中国发病率较高的疾病。”原瑞华说。在公司架构上,PDCC与罗氏在瑞士、美国、英国等三个全球开发中心平起平坐,成为罗氏全面推动中国在全球药品开发格局中扮演更重要角色的有力助手。

PDCC将重点专注于癌症和糖尿病药物的开发,这是胡沫在媒体见面会上透露的。根据罗氏2006年的财务报表,包括终止开发的药物在内,罗氏目前开发的糖尿病相关项目达数十个。而在构成罗氏另一块重要业务的罗氏诊断中,罗康全血糖检测仪及其他检测系列产品目前在中国的市场地位仅次于强生,由此可见,PDCC涉足开发糖尿病药物也变得顺理成章。至于肿瘤用药,作为唯一一家能提供五种有效延长肿瘤患者生存期药物的制药企业,PDCC在产品新适应症的追加和联合应用上更是大有文章可做。

问题回归到原点。为什么是中国?Garaud在邮件中轻轻写道:目前来说,中国的临床试验技术审批时间确实较长。设立药品开发中心的目的并不只是在中国操作试验,更重要的是,让中国的患者能够尽早地获得罗氏的产品,就这一目标来说,把试验放在印度或新加坡显然无法实现。

罗氏官方网站的陈述与Garaud的答案如出一辙:罗氏在一个发展中国家开展临床研究的数据如果用于另一个国家的上市申请,未来也必将在该发展中国家申请该药的上市许可。一句潜台词是:对于企业,如果一个新药不准备在某个国家上市,是断不会到那个国家开展试验。这是申办者到发展中国家进行临床研究的原则。

11月刊《时代》杂志“中国吸引大制药公司”(China’’s Drug Addiction)一文中有这么一段话——中国并不仅仅是一个巨大的实验室,它是世界第七大处方药市场,而且前途看好。去年销售额为136亿美元,预计到2010年会翻一番。老化的中国人口越来越多地受到癌症、糖尿病及心血管疾病的折磨。我们无法否认中国市场对于跨国药企产生的巨大诱惑。

在PDCC落成典礼新闻发布会上,上海罗氏制药总经理周平山在总结发言前那一九十度的深鞠躬意味深长。自他上任以来,上海罗氏正朝着罗氏全球十大市场一步步迈进。三个从他口中蹦出的产品值得关注:Avastin治疗乳腺癌、直肠癌、肺癌;Actemra治疗类风湿性关节炎;以及长效促红细胞生成素Mircera。“我希望在未来3~4年里,这几个突破性的产品都能在中国上市。”对于上海罗氏,PDCC将为国内众多研究机构里的医生们搭建一个增加产品认知度和品牌忠诚度的平台。

至此,PDCC未来的发展轨迹已清晰可见:将罗氏已证实了安全性和有效性的创新药物一个一个地带到中国,追赶全球上市步伐,待到那时,承载罗氏全球药品开发的PDCC,面临的将是更大的未知。而眼下,也许,这是一个更多奇迹上演的开始。

(2007.11)

留下评论

XHTML: You can use these tags: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>