什么是新药审评？

就是权衡，各个方面的权衡。

终归还是要从病人的角度，考虑临床试验风险的可接受性，做出一个科学决策。

促进药审中心的临床审评能力，也就是促进其风险评估和控制能力，由此方能向创新药的审评上倾斜，多批真正的创新药物。

高晨燕如果有一天下班后感觉不到疲惫，是不可能的。

从今年2月开始，她就被抽调参加“集中审评”工作，处理2007年10月1日新的《药品注册管理办法》实施前已受理但尚未完成审评的过渡期品种。

积压注册申请品种数量惊人，达24 447个，而且计划在年内要基本完成。

“以前的工作是脑力活，这些日子可谓体力和脑力都透支了。”直发披肩，笑容可掬，眼圈周围略有些浮肿，身着黑色套裙，眼前的这位职业女性，是一名普通的中国药品审评人员。

在她身旁围着三四个来自媒体的来访者，他们刚刚在六楼的多功能会议厅结束了一场新闻发布会。

尽管没有充足的准备，高晨燕表示愿意就自己20年的药审工作经历谈谈她眼中的药品审评中心。

药品上市前的核心环节

2008年10月8日上午10时，SFDA政策法规司副司长、新闻发言人颜江瑛准时出现在SFDA每月的新闻发布会上。

与往常有点不同，这次的会场设在距离国家局大楼约10公里，位于复兴路甲1号的一幢6层大楼里。

一楼的接待大厅摆放着几张有机玻璃座椅，窗外的阳光在透明的桌面上反射出一道道白光。几个前来咨询企业品种进度和技术疑点的人坐在那儿一边翻看资料，一边等待审评人员下楼解答他们从不远千里带来的各种问题。

今天正好是星期三，是中心的咨询日。

二楼的一头是一间大约400平方米的资料室，上万份来自全国各地、境内外待审和已结束部分审批的品种资料根据年份排放，充满着49排架子，一直耸入天花板，让整间屋子看不到外面的风景。

这里就是负责全国药品注册管理的技术审评机构——药品审评中心(Center for Drug Evaluation，CDE）。这个中心，为药品注册提供技术支持，是监督管理和保证13亿国人用药安全有效的核心部门。

一个新药，从实验室到市场的运作流程很早就开始了。从研发过程来看，需经过早期发现、结构优化、动物实验（临床前研究）和人体试验（临床研究）。

药品注册涉及到国家药品监管部门多个机构，其中药品注册司组织制定注册规章，颁布审评技术指导原则，做出批准临床、批准上市的行政决定；

而CDE则对注册申请进行技术审评，决定药物临床试验申请的风险是否可接受，药物上市申请的风险/效益比是否恰当，并向注册司提出审评意见；

同时，它还承担着起草审评技术指导原则的任务。

随着中国药审体制上不断的公开透明，特别是CDE对媒体的首次开放，笼罩在这个只有117人的审评机构上的神秘色彩，正慢慢退去。

毕业于首都医科大学医疗系的高晨燕，是目前CDE为数不多有医学背景的审评员。她从事过化药新药药理毒理、临床的审评工作，担任过仿制药室化药组组长，也曾参加过化药新药临床研究的审评工作，目前担任审评四部审评七室主任，负责心肾、外科用药的审评。

高晨燕加入CDE是1988年，当时还叫药品审评办公室，隶属于卫生部。

以1984年通过的《药品管理法》为标志，我国第一次把药品审评制度用法律形式固定下来。规定申请报批新药必须严格按规定报送有关资料和样品，经省级以上卫生行政部门审核批准以后，方可生产、经营和使用。

高晨燕的工作变动紧随着CDE不同的发展阶段而转变，而CDE的发展变迁则离不开我国药品法规的不断完善。

依据《药品管理法》，卫生部相继颁布实施了《新药审批办法》、《仿制药品审批办法》、《进口药品管理办法》等与药品管理有关的规章。

1998年国家药品监督管理局成立，初步形成了我国药品审评法律体系框架。

而CDE也先后增设了仿制药室和新药室。直到2002年《药品注册管理办法》颁布实施，将上述等5个规章合并，CDE又把仿制药和新药的审评设置融合在一起，并设立了审评一部到五部5个技术审批部门，分别承担不同类别药品的审评任务，以体现适应证为中心的审评理念。

审评科学尺码：风险可接受性

审评项目进入中心后被分解到不同的治疗领域，目前化学药的治疗领域有13个。

高晨燕所在的审评七室共有9名成员：3位医学人员，1位药理毒理专家，其余是药学人员，有的学制剂，有的学工艺合成。

审评分为专业审评和综合审评两个阶段。临床审评员每天都要坐在电脑前，阅读药厂提交的有关药物临床试验的方案及相关安全性的支持数据，写注释，做计算，有时候要求药厂补充更多的资料，他们称之为“发补”。

在阅读一份份文件之前，审评人员首先考虑的是，临床试验的方案和计划的立题是否合理？前期的非临床安全性研究能不能支持所要开展的临床研究？过去的临床试验中是否发生了严重的不良反应？其原因是否与药品有关？在一个药物的全部临床试验完成前，还没有评价有效性的充足数据，如何判断某个阶段的临床试验是否继续往前走，其标准不是传统的风险/效益比，而是风险的可接受性？

在此基础上，审评员要做出建议批准、建议不批准或需申请人进一步提供资料的结论。如有重要问题项目负责人可组织外部专家召开咨询会。

高晨燕记得2003年自己工作中的一个案子，当时她还在肿瘤组。

某一由国内企业自主研发的一类新药所申报的适应证为化疗失败的晚期非小细胞性肺癌，从药学、临床前药理毒理研究的结果分别分析，该药虽然具有很强的抗肿瘤活性，但动物实验显示，具有较强的肺毒性，并导致动物死亡。

“从安全性的角度考虑，很难批准该药进行临床研究。但如果因为它的毒性就不允许用临床试验证明其有效性，很有可能会把一个新药扼杀了。”

通过对安全性试验的数据进行分析，高晨燕发现，该药的肺毒性一般出现在反复给药之后，如果在临床上仅采用单次用药，则可能会减少肺毒性发生的风险。

再对试验数据以及申报的适应证进行综合分析，并结合国外审评的经验，高晨燕认为，产品所申报的适应证为化疗失败的晚期非小细胞性肺癌，该类患者一般已经失去手术机会且对现有的化疗药不敏感，因此其预后一般较差，生存期较短。

经过综合分析权衡，高晨燕的评审意见是，虽然在一般情况下，该药物的风险不可接受，但是在限制临床用药次数和将临床试验的适应证加以限定的前提下，可以同意先进行Ⅰ期临床试验，根据人体初步试验的结果，再决定是否进行进一步的临床研究。

高晨燕及其审评小组的意见得到了专家的一致认可。

“什么是新药审评？就是权衡，各个方面的权衡。有时候审评人员和专家会站在本学科的立场上为一个问题争论得很激烈，但终归还是要从病人的角度，考虑临床试验风险的可接受性，做出一个科学决策，这样才会安心。”高晨燕说。

以临床为导向的审评理念

长期以来，我国的药品企业申报了大量以仿制药为主的品种，真正意义上的创新药物极少，审评人员花费在创新药物上的时间、精力都有限。

“从历史的角度来看，中国的药品注册审批思路整体都是建立在仿制药的基础上，这在一定程度上制约了审评人员的成长。”CDE审评管理与协调部部长冯毅并不讳言。

具体而言，审评仿制药，主要考虑化学结构、作用机理和工艺质量等，此前我国药品的技术审评程序和机制也相应地注重对申报资料的审评，按规定要求来分析资料，做出判断。

然而在做创新药的时候，则完全是临床的理念，必须通过临床研究来判断一个药的风险与收益。

但就临床开发能力来说，国内企业缺少对这一层面的重视，导致即便其创新药做的研究,相比向FDA申报的资料来说,国内原创新药临床研究的投入太少，限于资金、技术和人才的实力,国内企业往往采取能省则省的策略。

特别在试验质量、方案设计上，国内企业不具备跨国企业整体的研发思路。这个现状给对新药严格的科学判断制造了一定的难度，审评人员做评价时候的风险压力增大。

一方面是国内企业低水平重复生产、创新能力不足，新药开发临床研究方案设计能力严重缺失，审评人员需要给予国内企业更多的指引和交流；

另一方面，随着新药全球同步开发的浪潮席卷亚洲以及中国参与国际研究的进程加快，审批人员的评价视野面临着从国内向国内外全面审视的转变。

以美国、欧盟和日本为主导制定的ICH指导原则，已为越来越多的国家所接受或借鉴，成为全球药物开发的指导性文件，这在客观上要求包括中国在内的新兴医药市场的药品监管和审评机构技术审评能力的不断提高，达到与国际接轨的水平。

“如传统将临床研究分为I期，Ⅱ期，Ⅲ期来开展，但目前国际上临床试验的分期越来越模糊，只分成探索性试验和验证性试验，这就需要我们审评人员及时了解国际上的动态，调整自己的思路去结合中国的国情做出评价。”

此外，高晨燕坦陈，跨国外企总部的临床专家具有非常强的专业水平以及沟通能力，

“很多时候，与外企研发人员的交流本身就是一种挑战，我们是否有能力和自信面对他们，指出其方案存在的问题。”

同时，“挑战是相互的。” 美国默克亚太区药审政策研究总监李自力说。他是美国FDA前新药临床审评官员，“CDE临床审评能力不断提高，对我们药业本地注册人员的专业要求和专业构成也提出了更高的要求。”

而来自业内的研发人员认为，从政策层面来讲，CDE应该得到更多的支持，包括人员编制，体制改革，应制定更多的技术指导指南，引入更多有医学背景的人才，为他们的审评工作打造“尚方宝剑”，鼓励CDE多批真正意义上的新药。

2008年可谓CDE任务最为繁重的一年。

2006年7月～2007年12月间，按照国务院要求，药品监管系统在全国开展了为期1年半的药品专项整治。

随后，又开展了集中审评工作。

CDE主任李国庆在面对媒体时形象地把前几年那种一拥而上、突击申报的现象称为申报的“通货膨胀”。

“如果不搬掉通胀期突击申报项目这座大山，审评工作就无法恢复常态。我们将及时总结过渡期品种审评的成功经验，不断调整审评策略和审评程序，投入更多精力在新药审评中，疑难品种会审得更细、更严格，提高审评效率。CDE提出了这样一个概念，审评可以分为三类：平行审评、序贯审评和单专业审评。”

高晨燕从原来的部门彻底脱离出来参与到集中审评的工作。

除了中心的人，CDE还从各省外聘了大量的技术人员，从2月份开始，集中审评专项组频繁地与专家和业内人士进行沟通。

在如此短的时间内面对2万多个品种，其工作强度可以想象。

“在专家会议期间，每天晚上9、10点能结束当天的工作都是算早的了。”高晨燕笑称，“情况开始变好，会越来越多地审那些真正的新药。”

(2008.11)