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国际多中心临床试验及早期研究的中国姿态

Written on 2012/06/06 – 8:44 上午 by donglei

全球疾病谱日益趋同的今天,某些重大疾病的新药研发靠一个国家的力量不可能完成。对于MRCT,机会比时间更重要,全球合作比注册的时间快慢更重要。

 

国际多中心临床试验及早期研究的中国姿态

 

■SFDA药品审评中心化药临床二部高级审评员 康彩练

 

对于跨国制药企业而言,在目前的形势下,药品注册可以分为两大策略。一是中国同步参与全球新药临床研发,开展国际多中心临床试验(Multi-regional Clinical Trial,MRCT),待试验结束后,在全球同步上市,这属于MRCT途径;另一种是等到产品在国外上市销售和使用后,在中国按照进口药的注册审批路径,申报独立的进口注册临床试验,获得SFDA的临床批件后开展临床试验,试验结束后申报进口,这属于进口注册途径。

 

两种策略的利弊取舍

 

比较这两个策略,哪一个更优?我们不难发现,两种策略各有利弊。

MRCT策略有两个明显的优势:(1)注册过程更加快捷和高效,与进口注册途径相比,由于全球临床研究的同步性,一个新药在中国上市可以提前至少3~4年;(2)MRCT是全球统一的治疗方案,采取相同的临床试验设计方案,以及相同的质量管理和终点判断标准,为同步比较中国患者的试验数据和全球数据提供了极大的便利。在多数情况下,只有通过这种全球同步实施的MRCT,才有可能获得药品在东西方人种中关于安全性、有效性比较的直接数据。

MRCT的不足之处在于:(1)在MRCT中,由于样本量的限制和受试者入组时间的延搁,获得中国患者临床研究的数据往往很有限,很难显示出明确的统计学意义。药审中心在有限的中国人群临床研究数据的情况下,要评判一种新药是否能在中国广大病人群体中使用,很多时候需要依赖全球临床研究结果,由此引发对安全性的担心;(2)比较中国亚组和全球临床研究数据结果的一致性,目前还缺乏权威、公认的统计学方法,在大多数情况下,审评机构只能凭借经验,通过对数据的理解程度和风险把控措施来评判新药;(3)药审中心和其他国家的新药评价机构几乎在同一时间点上面临同样批准与否的决策,但我们的数据量远不如欧美国家那么丰富,这时存在决策上的风险。

与MRCT策略比较,进口注册途径的最大优势在于,新药在中国进行上市申请时,在国外已有广泛人群上市后使用的安全性数据,已度过了药品刚上市起初几年的高风险期。但该策略的缺点在于,上市时间延迟。对于一些紧急治疗、临床需求迫切的药品,上市迟滞成为最大的诟病。由于进口注册临床试验多采用替代终点而开展“桥接试验”(Bridge Study),对于某些治疗领域,很难找到学术价值高和理想的替代终点,而对于替代终点的评价,审评机构和研发单位往往很难达成共识。在多数情况下,即使有可接受的替代终点,也不可能获得临床终点同步比较数据。

 

临床研究资源倾斜的天平

 

由于两种策略的优势和缺点表现不一,审评机构要充分发挥各自优势。对于

MRCT两大突出的优势——速度快和全球同步开发,要予以充分重视。对于没有有效治疗手段、急需治疗的疾病,病人需要第一时间的治疗机会和药品,药审中心理应加快这种品种引入中国的时间;对于需要全球同步研发,共同合作的大规模临床试验,我们要积极参与,把握共同开发的机会。全球疾病谱日益趋同的今天,某些重大疾病的新药研发靠一个国家的力量不可能完成。对于MRCT,机会比时间更重要,全球合作比注册的时间快慢更重要。

那么,应该如何看待中国的临床研究资源?根据以上阐述,不难理解,国家要让中国的临床研究资源更多地流向迫切需要治疗机会的适应症领域,以及只有依赖全球合作才可能完成的大规模终点临床试验。

根据我国《药品注册管理办法》,只有在境外进入Ⅱ期临床试验阶段的药品才允许在国内开展MRCT。因此,早期临床研究成为当下全球同步开发的热点话题。

众所周知,药品研发是一个循序渐进、逐渐放大,不断探索和确认(learn and

confirm)的过程。在原研的欧美国家,开展大规模的关键临床试验前,会有一系列Ⅰ期、Ⅱ期临床试验,以探索药品在高加索人群中初步的药代动力学、药效动力学、耐受性和安全性、剂量反应关系。在这些试验基础上,跨国药厂才能设计出需要巨大投资和风险较高的大规模人群Ⅲ期临床试验方案。

而当这个试验方案来到中国,要求同步在中国患者中实施时,药审中心面对的是一个全新的化合物。我们既不了解它在中国人群中的药代动力学行为,也不知道试验方案中的剂量是否同样适合中国病人,这个时候,审评机构要作出是否可同步参加全球临床试验的决策,由于缺乏牢固的科学基础,就变得特别艰难。

 

积极推进早期临床研究

 

要解决这个问题,就需要积极推进中国人群早期临床试验的开展,包括首剂中国人的安全性和药代试验以及概念验证研究(Proof

of Concept)。跨国药厂只要选择风险控制能力强的研究单位和项目,有计划地在中国开展早期临床试验是完全可行的。当然,有以下的要求必须遵守:(1)研究者的资质和经验。研究者需要具有相关的经验和科学探索精神,对于试验基地管理和临床方案的风险控制能力强;(2)伦理委员会的审查需要真正起到保护受试者安全和权益的目的,而非简单的形式审查和行政审查;(3)药厂要有对严重不良事件负责任的处理能力;(4)临床试验方案向社会公开,实施注册和登记制度,接受社会和舆论的监督;(5)临床试验方案中有明确的风险控制计划和措施,并且具有很强的可执行性;(6)数据管理和监查有明确的手段和方法。

有了早期临床试验的结果,我们就可以使MRCT在中国的运作更加科学化。目前的做法是,欧美主要国家把临床试验方案设计好以后,把现成的方案拿到中国来入选一定数量的病人。这样一来,在方案设计的初期阶段,较少考虑到中国病人的药代、安全信息和临床实践情况。如果我们有了早期的临床研究结果,把这些结果融入到全球的开发当中去,后期试验方案设计的科学性必将增强,中国病人对于方案的适用性也会大幅度提高。

药审中心积极鼓励以上两类药品在中国进行MRCT,引导中国的临床研究资源向治疗需求迫切和有赖于全球合作的大规模终点的临床试验倾斜,同时鼓励在中国同步开展早期临床试验,促进新药在中国和全球同步上市。

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