我随便记录了一下ASCO上这个篇章。

2017年5月23日，FDA加速批准PD-1抗体Keytruda（pembrolizumab）用于高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的多种实体瘤患者，这是FDA批准的首款不按肿瘤来源，而是直接按生物标志物就可以使用的抗癌药物，MSI-H以及dMMR类型也成为了PD-1抗体考虑的治疗领域。

不管是肠癌、胆管癌还是胰腺癌，只要属于MSI-H或dMMR，就可以考虑PD-1治疗。

近年来，MSI和dMMR检测的临床应用越来越多，包括2017年FDA批准BMS的Opdivo(nivolumab)应用于治疗氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后疾病进展的MSH- H或dMMR的转移性结直肠癌患者。

那么，大家说的dMMR，MSI究竟是什么？为什么dMMR,MSI-H的肿瘤PD-1治疗效果会特别好？在本届ASCO大会上，有四家国内专注于研究MSI-H 肿瘤的公司发布的了报告，其产品均为PD-1单抗。

微卫星(Microsatellite)是指基因组中的一类短串联重复DNA序列，一般由1-6个核苷酸组成，呈串联重复排列。由于其核心重复单元重复次数差异，微卫星具有群体多态性。微卫星不稳定性(Microsatellite Instability，MSI)是指与正常组织相比，肿瘤中某个微卫星位点由于重复单元的插入或缺失而出现新的微卫星等位基因的现象。MSI的发生是由于肿瘤组织的DNA错配修复出现功能性缺陷导致。伴随着DNA错配修复缺陷的MSI现象是临床上一项重要的肿瘤标志物。MSI-H 的表型最早是在遗传性结直肠癌中被发现，但后来研究发现，MSI-H 肿瘤发生于多个部位中，最常见的发生部位为结直肠、子宫内膜和胃，同时也发生于其他部位。

dMMR是由一系列高度保守的基因及其表达的产物酶构成，具有维持DNA复制的高保真度和基因组稳定性、降低自发突变的功能。DNA错配修复系统缺陷会造成微卫星不稳定的情况。

据福建协和医院的香菜医生介绍，由于PD-1抑制剂是通过增加自身免疫力来杀伤肿瘤，就像把人体免疫系统的刹车去掉，让人体免疫系统去对抗肿瘤细胞。然而，尽管杀伤力再强，也无法解决T细胞识别肿瘤细胞的问题，也就是说人体免疫系统如何识别面前的细胞是肿瘤细胞还是正常细胞？香菜医生说，肿瘤细胞非常聪明，会很好的伪装让自己看上去跟正常细胞一样，因此免疫系统无法识别也无法杀伤它，这种错配修复缺陷或微卫星(Microsatellite)不稳定的肿瘤会产生大量异常的基因，异常的基因会产生很多蛋白、分子，表达在细胞表面上，让肿瘤细胞跟正常细胞完全不一样，免疫系统能立刻准确地去杀伤它。

但治疗时需要增加抗肿瘤效应，这就是为什么免疫治疗的效应都很低，一般在20-30%。由于机体免疫增强，肿瘤伪装成正常细胞一样，人类的免疫系统不能马上识别和杀伤他们。错配修复系统缺陷则会暴露出更多肿瘤属性，让免疫系统杀伤它。因此，PD-1抑制剂对MSI-H或dMMR类型的肿瘤患者有较高的应答。

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年全球新发癌症病例1929万例，其中，中国新发癌症457万人，占全球23.7%，位居全球第一。而根据各个癌种 MSI-H 的发生率计算，中国每年新发 MSI-H 肿瘤患者约为 30 万，与每年新发乳腺癌病例数相当，且远远超过前列腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等。在对下面将为大家分享相关数据：

百济神州：替雷利珠单抗单一疗法

先前百济神州曾针对局部晚期不可切除或转移性微卫星不稳定性-高/错配修复缺陷实体瘤患者中开展了一项单臂、多中心、开放标签的II期试验，以证明替雷利珠单抗对MSI-H肿瘤的相关治疗功效。

临床试验针对已接受过先前治疗、局部晚期、不可切除或转移的组织学证实为MSI-H / dMMR实体瘤中国成人患者，每3周静脉注射替雷利珠单抗 200 mg，直到疾病出现进展或发生重大不良反应。主要终点是IRC评估的总体缓解率（ORR; RECIST v1.1）。次要终点包括反应持续时间（DoR）和疾病控制率。

在2018年9月至2020年8月之间，纳入80例患者（中位年龄53岁；范围19-81岁）。在11.78个月的中位研究随访中，在所有肿瘤类型（单侧p <0.0001）中，IRC的ORR为45.9％（n = 34/74；95％CI 34.3、57.9），包括4次完全缓解（CR）和30个部分回应（PR）。74例患者中，有53例（71.6％）可以控制疾病，而IRC≥24周时有39例（52.7％）达到了CR，PR或持久稳定的疾病。尚未达到IRC的中值DoR；34位缓解者（CR + PR）中没有疾病进展的报告，其中33位缓解者仍在接受治疗（12个月DoR率= 100％）。

替雷利珠单抗作为一款人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，达到统计学上的显着性，并证明了先前治疗过的局部晚期不可切除或转移性MSI-H或dMMR实体瘤患者的ORR的临床意义改善。跨肿瘤类型和终点的治疗效果一致且持久。替雷利珠单抗一般耐受性良好，未发现新的安全信号。数据支持替雷利珠单抗作为该人群的新治疗选择。

复宏汉霖：PD-1抗体在实体瘤患者中的治疗潜力

复宏汉霖的产品同样是一种新型抗PD-1抗体的HLX10，通过招募了经组织学/细胞学确认为不可切除或转移性MSI-H / dMMR实体瘤的患者（18≤年龄≤75岁），探讨PD-1的完全人源化单克隆抗体HLX10在已发展为标准疗法或对标准疗法不耐受的不可切除或转移性MSI-H / dMMR实体瘤患者中的疗效和安全性。

截至2021年1月9日，共有108名患者入选，是四家公司里入选的受试者最多的，68名局部或中心确诊的MSI-H患者纳入主要疗效分析人群。在68名患者中，平均随访时间为7.7（范围：1.1-16.4）个月，平均年龄为53.0（范围：23.0-72.0）岁。MSI-H肿瘤类型包括结直肠癌（n=54）、子宫内膜癌（n=5）、胃癌（n=4）、乳腺癌（n=2）、小肠癌（n=2）和输卵管癌（n=1）。在主要功效分析人群中，IRRC和研究者评估的ORR分别为38.2％（95％CI：26.7–50.8％； 2个完全缓解）和35.3％（95％CI：24.1–47.8％）。尚未达到DoR，PFS和OS的中值。105名（97.2％）患者经历了治疗紧急不良事件（TEAE），最常见的是贫血（34.3％），低蛋白血症（27.8％）和天冬氨酸转氨酶升高（25.0％）。

通过本次试验可以看出，HLX10可以为已发展为或不耐受标准疗法的MSI-H / dMMR实体瘤患者提供令人鼓舞的抗肿瘤活性，并具有可控的安全性。HLX10作为一种有效的治疗方法，具有改善患者临床疗效的潜力，但依然需要进一步进行改进。

翰中生物：PD-1抗体HX008治疗结直肠癌和胃癌

由于对标准疗法无效的晚期实体瘤患者，随后的治疗选择受限，PD-1阻断单一疗法在MSI-H / dMMR患者中显示出强大的抗肿瘤活性。翰中生物开启研究旨在探讨抗PD-1单克隆抗体HX008在治疗晚期MSI-H/dMMR实体瘤的疗效和安全性。从2018年10月到2020年12月，共有100名患者入选，中位年龄为53岁（范围20-74岁）。所有患者均为≥二线患者。

最常见的癌症类型是结直肠癌和胃癌。数据截止时，中位随访时间为8.97（范围0.03-25.53）个月。在86例达到初步疗效评价的患者中， ORR为47.67%（95%ci36.79%-58.73%），DCR为75.58%（95%ci65.13%-84.20%）。66名结直肠癌患者的ORR和DCR为50％（95％CI 37.43-62.57％）和75.76％（95％CI 63.64-85.46％）。所有入选患者的中位PFS均未达到（95%CI 6.18-NR），而6个月和12个月的PFS率分别为62.66%（95%CI 50.98%-72.31%）和52.70%（95%CI 39.96%-63.94%），未达到中位OS。

治疗相关不良事件发生率77例（77%）。临床试验证明了HX008作为≥二线治疗在MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者中显示出良好的疗效和可控的安全性。

信达生物：信迪利单抗治疗晚期直肠癌患者

由于免疫疗法对dMMR / MSI-H大肠癌患者显示出令人满意的效果，为了研究在新辅助治疗中，Pd-1抗体是否会为dMMR / MSI-H局部晚期直肠癌（LARC）患者带来益处。信达生物旗下PD-1抗体信迪利单抗开展了一项开放标签的2期单臂研究，本次研究拥有两个不同队列，通过纳入cT3-4N0M0或cTxN+M0直肠腺癌，dMMR/MSI-H经免疫组化或基因检测证实，年龄在18-75岁；直肠腺癌既往无抗肿瘤治疗的患者，并将患有dMMR或MSI-H肿瘤的LARC患者将进入队列A，并接受新辅助PD-1抗体信迪利单抗四个周期，并随后接受手术或观察并等待，然后在辅助化疗的四个周期内接受或不接受化疗的PD-1抗体信迪利单抗。

预计I期临床将招募19名患者。如果观察到3个或更少的pCR，该研究将终止并宣布为阴性。如果试验继续进行到II期，将对总共55名患者进行研究。信迪利单抗在6例毒性有限的dMMR / MSI-H LARC患者中获得了4CR（pCR + cCR）。PD-1抗体非常有效，可能是这些患者的替代选择。

前几天参加了一个在广州举办的第三届前途汇药品持有人交易博览会。去的时候已相当晚了，但主办方前途汇的老总王华总非常的热情带我在整个会场走了一圈。

当来到他们的展厅，我被现场热闹的氛围所震撼了，只见展厅满满布置了两排展商，人头攒动。在新冠疫情下这已经算是很难得了。

主办方王总之前做过药品注册和CRO外包工作，后来开设了这个平台专门帮企业快速寻找可以转让持有人的优质生产批件、CRO在研新药、505B2等高难度技术、热门适应症通道的稀缺产品，具有创新性和临床价值的海外新药和医疗器械产品等资源。对接技术、品种转让和投融资以及人才招聘。

我万万没有想到原来有这么多的服务商需要对接项目。这说明在新的政策特别是MAH制度下释放了许多具有研发热情和实力的中小型公司，他们有的是提供一站式服务，从临床前靶点的筛选到动物实验，再到临床试验。有的专门做临床试验样品小试、中试、放大以及到产品的商业化生产服务——“一站式的CRO服务商，同时也是MAH整体解决方案的供应商”。而广州的创新药比起上海和江浙一代发展较慢，即便有创新药，这里的CMO和CDMO也供应不足。因此，来自浙江地区的CMO和CDMO公司来到这里当然有大发展。

列举几家我印象深刻的，我来到药明康德的展位，他们商务部的负责人跟我介绍了许多知识，包括怎么去查国际热门靶点的临床研究数据，发现疗效，再通过改结构，避开专利，筛选化合物交付给客户，讲的出神入化，听的我也十分着迷。

而阳光诺和是一家新秀，他们从药物发现到化学药物多肽药物研发，再到临床资源的整合以及生物样本检测团队的构建，都找到了最佳的契合点成功打造了全过程的CRO服务。

除了像药明康德、阳光诺和那样大型一站式的平台，当中有几家公司还蛮有特色和专业的公司。一是专门做泡沫制剂改良型的技术服务公司。他们针对皮肤科用药研发了气雾剂及泡沫剂液体制剂、同时还有药物合成、口服固体制剂等多个创新技术平台。例如，据负责商务的人介绍，临床上，一些头部皮肤用药可以将其从膏状改良成泡沫制剂，可以令患者的依从性提高。在越来越追求生物质量和生命质量的当下，药物越做越细，患者的用药体验越来越好，自然也会广受欢迎。

有一家是做同位素标记的联合实验室，他们原来是由中国原子能科学研究院、同位素研究所、军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所成立的公司，现在是国内唯一可同时开展同位素标记合成药物的放射性的甲级实验室，能够提供完整的同位素标记化合物合成以及药代动力学和药理学研究的一站式服务。

一家意大利的企业代表告诉我，他们的创始人原来是EMA的官员，后来创立提供欧盟、美国FDA法规政策咨询的CRO公司，现在很多公司都愿意去美国和欧洲市场，毕竟现在国内市场在医保控费政策下越来越难了

还有一家印象非常深刻的是一家来自成都的海通药业。据他们的同事介绍，公司成立于上世纪50年代，是一家老的药厂——成都制药三厂。这么多年靠仿制药起步发展，到了2018年的时候，整个国家在创新转型，也因为4+7带量采购使得他们壮士断腕，“再继续生产和销售也是倒挂亏本的，只是决定转型更擅长的生产，于是改造成一家CDMO生产服务商。

虽然有些感慨，但这也是一种适应时代潮流的转型，而且不同品种的生产，能够提升自我同时也能够成就客户。虽然在转型过程中也经历了不少痛苦，他们也遇到一些跨省的委托然后对质量的一些怀疑，但最终尽心尽力满足了客户的要求。

还有一家是专门做制药企业的环保，为医药化工行业的环保问题提供解决方案，他们成功的案例包括广西桂林，华信药业福州福斯特药业乳源东阳光药业，业务范围包括原料药物污水，化学合成类药物，真的非常有意思。

一家成都的健科数据公司，真的像哆啦A梦一样，要什么能查到什么，我和沪亚的向南一会说：“帮我查查PD-1靶点有多少公司，”一会说：“查查KRAS”，一会说：“查查CD47”，一会说：FLT3，一会说SHP2，在研的各个阶段的，仿制药的，审批的，试验数据的，结果都是应有尽有。还有上个世界80年代发明的老药都能查到。创始人也是深耕行业多年，但一直很低调，他们干的都是枯燥无味的苦力活，最近跟做数据的同事聊的比较多，心里特别佩服他们。

不过最好玩的还是主办方王总，他说他们的会就是地摊经济，每次都可以促成8亿元的品种转让，技术合作等，虽然闹哄哄的，讲者也不那么的高大上，但是有用，接地气，还能碰到很多好朋友。

而我则再次感受到生物医药行业的蓬勃发展，这样的业态也促使了很多很有特色的中小型服务公司他们的诞生，CRO行业一方面继续细分，另一方面也加大聚拢。不过，唯一不变的是多快好省的微客户提供价值，帮助他们解决问题，而要做到这点，不下点功夫去钻研新技术是不行的，你必须比客户更专业，比他们更领先，否则怎么能解决他们的问题呢？

我们真的太幸运太幸运了，能在这个时代，跟一些伟大的企业家和科学家一同在这个行业里见证那么多新发明、新发现、新变革的激动时刻。

（以上文字没有经过相关企业确认，还需进一步打磨和优化）

长假第二天，天气很好，整个屋子都透着亮亮的阳光。我带上草帽，穿上了牛仔长裤，带着小豆，到旁边的小区走走。小豆四岁了，跑起来还像一头小牛一样，看到不满意的，“汪汪汪”大叫一通。

小区的绿地面积不是很大，有几块草坪，还有好些大树，我就牵着小豆一圈圈的走着，最后坐下来，坐在长凳上，看着这条不太长的小路，望着两边的大树，还有经过跑步的人，不知为什么会想起纽约的中央公园，好像总是来到这里一个瞬间会有一个画面闪出来，就像你听到一首歌想起一些人和事来。

碰到邻居妈妈推着小女儿出来走走，跟她聊了两句，小丫头一岁多，还不会走路，她看到小豆会笑出声来。一旁的游泳馆还有人在游泳，这个夏天去了加拿大没怎么来这里游水，得知泳池开到10月中旬，又下了决心一定要在关馆前再游一次。

昨晚好像整个医药圈都在讲陈列平教授为什么没有得到诺贝尔奖，反而给了同样在同一个领域里一个日本学者本庶佑教授。《知识分子》的叶送水老师连夜推出了一系列的分析报道和陈列平教授的专访，印象中他非常温文尔雅，说话总是轻声细语的，写文章却非常有分量。早上发了微信给他称赞他的报道做的很好呀。

朋友圈里这条消息刷屏，因为见过陈列平教授，我也关注了一下所有的新闻。我觉得药明康德的编译文章不论在标题和内容的布局上都是最好的，科学，公正的。因为我们研发客也多次写过这位PD-1的发现之旅，所以转发这条诺奖的消息。最好玩的是一些朋友曾留学京都大学，连跟本庶佑教授在同一个饭堂吃饭的往事都晒出来了。

从小区出来，走在天河公园旁边的天府路上，前段时间台风山竹把这里的大树都吹倒了不少，不过现在已经以全新的面貌示人。在东京的周周妹妹说两天前的台风不是很大，只是电车延迟的很厉害。小洁昨晚在编辑群从加拿大发来《我爱你中国》的视频，这是她移民后第一次在海外过国庆，她说她的心情跟往年很不一样的。

我带着小豆，走在红旗招展的马路上，人的心情也变得好起来，每一面的国旗都小小的，印在心里。

在去DIA年会之前，我在想，这次写些什么？

翻看了此前在这个博客上连续5届的内容，觉得真不容易，无论是办会还是参会，都共同经历与见证。

在这次大会上，我认认真真听了一天讲课，与一两个老友会面并交流，认识了两三个新朋友。

一些平日很仰慕的专家，如能在听完课后打个招呼就很高兴。

我在会场上逢人就问，您参加了几届年会，请他们谈谈感悟。

他们来自不同的领域，从DIA年会的第一届举办以来，每届都到会。

在他们的谈话中，“坚持”和“累”是共同的关键词。

中国医药工业科研开发促进会执行会长宋瑞霖。“DIA的会办的越来越实了，中国药物创新五年来，政策法规动起来了，资本还差一些。”

CRO行业代表，西斯比亚的任科。“DIA就是研发界的奥林匹克，一定要参展，露脸。药物研发核心在医院终端，就跟药品市场一样，所以我去做SMO了，谁抢占临床终端，谁才有做临床试验的话语权。”

《医药经济报》驻京记者李瑶，连续5届跑会。“第一届只给他们写了一条豆腐块，现在都是几个版的联动大专题。”说起来，我们报纸原来并没有设置研发版面，09年以后至今，每周共开设2个研发版，一个临床研究版。

北医三院的李海燕大夫。临床研究者的代表。长期从事临床研究、GCP培训等工作，本次大会上获得DIA颁发的特别贡献奖。“我看到了希望和曙光，特别是在医院这一层面，一定会坚持。”

上海医药临床研究中心的许俊才，就是想感动全中国的狗娃。“可惜到现在为止，5年来，DIA还没有把国内企业感动。”

以下是往届博客内容：

http://www.maodl.com/?p=157

http://www.maodl.com/?p=146

http://www.maodl.com/?p=866

http://www.maodl.com/?p=1558

http://www.maodl.com/?p=1661

http://www.maodl.com/?p=2119

把这条旧闻也放上来，不得不承认，赛诺菲的媒体活动非常多，而且都办的不错。

http://web.yyjjb.com:8080/html/2012-10/15/content_177961.htm

这次在CDE的论坛上，一位来自《医药经理人》杂志的年轻的记者马茗舒当众提了一个问题：

“让我把问题问的更尖锐一些，CDE的老师们，你们知道企业到底需要哪些指南么？”

这个问题问的让我觉得很有共鸣。

本届论坛大幅压缩了讲者报告的时间，将大多时间留作台上台下互动。图为德盛律师事务所战略顾问、DIA全球主席苏岭博士发问。

两个月前，我和同事小黄在“研发大讲堂”做了一期指南解读。

当时我们做的时候也很没谱，因为，自从CDE2009颁布技术指南以来，翻译转化了许多欧美成熟国家的指南，从选题的角度来看，不具备研发实际经验的采编人员，分不清这些指南的重要性，也无从得知这些指南的适用性以及对业界的指导性。

在各种场合，首次人体试验都被提及，因此，《健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则》今年7月颁布后，我觉得这个指南也许值得解读一下。

当我们找到的鹤群博士看到小黄研读《指南》后制作的采访提纲，他第一个反应是：How did you do that?

我打趣道，对于这份提纲，除了CDE三个英文字母我知道什么意思，其他一句也没看懂。

上海论坛后，程龙部长给本次7位参会的媒体记者写了一封感谢信，

信中提及：药品审评需要公开透明，我们不断地努力着。如果我们不率先对媒体开放，我们所说的开放是难以被证明的。

希望有越来越多年轻的记者像小马和小黄那样，挑战CDE的老师们，也希望有更多CDE的审评员、业内的专家能走进“研发大讲堂”这个栏目。

《验证大脑中的理论假想》

http://web.yyjjb.com:8080/html/2012-11/19/content_180332.htm

采访提纲：

1. 2009年初CDE启动了系统地翻译和转化国外技术指导原则的工作，您认为此次《健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则》出台的意义有哪些？对比欧盟、美国指南其中国的适用性、差异性有哪些？

2.在确定NOAEL时，不同该药物有不同的毒性反应，那么对于候选药，如何判断某种毒性反应具有生物学意义？

3.有些情况下，因受到一些非临床数据的影响，我们不能直接使用NOAEL来计算HED，如有的药物在动物模型身上出现饱和现象时，可暂不出现毒性反应，因此需要使用最低饱和量代替NOAEL，请问除此以外，实际操作中还有哪些类似的情形？

4.指南中提到，对于抗肿瘤药物，有研究显示以体表面积（mg/m2）计算剂量时，导致10%啮齿类动物死亡的剂量（LD10）和非啮齿类动物的MTD均与人体的MTD有很好的相关性。这是否代表所有的抗肿瘤药物均应使用体表面积归一法估算HED？

5.将NOAEL换算成HED时，指南中提到根据体表面积（mg/m2）和根据体重成比例（mg/kg）两种主要的换算方法，研究者在选择时，总体上应把握怎样的基本原则？

6.借助哪些手段能充分证明所选择的为最适合的动物模型？

7.根据以往的经验，您认为在需要增大安全系数的众多情况中，哪些容易为研究者所忽视？

8.什么情况下应考虑计算PAD及其药理学HED？

9.在估算MRSD的整个过程中，体内外数据的收集整理显得异常关键，您认为当中哪些细节值得引起研究者特别留心？

10.您认为，创新药首次人体试验在国内还有哪些方面的环境需要改善？

本想尽快将上周参加药审中心的会议和图片在第一时间上传到这里，不想却误删了十月的文章。

删除的文章有“跨国药厂本土研发合作又下一单”，“我的心啊是一首歌”，“生日快乐”，“编者按”，David Ho:Remains Unchanged，“再听李自力博士中文公开演讲”，“创造一个记录”，“冯毅：跳出审评快与慢的魔咒”，“CDE的老师们，您知道企业想要的指南是什么”，“实施一报一批生产检查后置”。

我将尽快补上来，尽管时间上已经滞后。

最近遭遇颈部、背部疼痛的困扰，键盘、鼠标、手机、网络、微博、文章、稿件，能远离则远离。

园区的稿子推掉了，转化医学的文章托给记者同事了，昆泰与上海临床研究中心的合作写了一半，何大一专访的整理放下，就连这个空间都暂时停一下。

可是，想了解外界信息和传递业内新闻的心情依然没变，报社的同事每当在外开会回来，几个人就会站在过道上分享见闻，听着听着，我也仿佛身临其中，获益匪浅了。

海洋是其中跟我交流的比较多的。她对我说：

我要跟你分享一句话，

就是写了“夏洛的网”的美国作家怀特说的：

我并不以谋得受众或拥趸为乐，而是因为有时候在描写的过程中，我会偶然体会到当手指触及真理核心时极度的快感，并感到我描述的对象所发出的微弱的厉喊。我觉得有时候看你写的文章，能够感受到它们发布的微弱的厉喊。

海洋还就几次参加GMP会议报道写了一篇小感悟，算是支援我这个博客。

贴上来供大家分享。

现场感受科学精神

王海洋

最近报社有人开始叫我“GMP小天后”了。

其实在第一次参加GMP技术培训是讲无菌药品的技术交流的时候，当场觉得能听懂的内容非常有限，可能因为是学中文出身，听着听着就觉得下面真是坐着一堆工学力学方面的科学家，人家都在使劲地记啊拍啊，会后一窝蜂地涌向专家问来问去，我都找不到要点。

然后拉着身边的专家问啊问，觉得提的问题都是很小白的：比如URS设计为啥重要？为啥不能让设计单位搞？为啥GMP无菌改造这么难？为啥专家呼吁用国产装备？直接全套用进口不是上得快，多节省效率呀，……

专家就算答了，当时也感觉没想太明白。然后回来就继续想啊想啊，觉得这真是一个系统性的问题，不是一句两句，一篇两篇稿子就写清楚的，难怪要搞十年才修出来这个新版的GMP。

第一次这么专业的GMP技术交流以前基本没有，别的综合大会都讲得很浮，完全不涉及技术层面，顶多讲讲重要性、意义啥的。但其实现在设计到改造层面，企业最需要的就是具体的技术支撑。特别是当初起草新版GMP的专家邓海根、钟光德都在现场，他们帮着企业找风险找缺陷，也都完全是科学家精神，免费帮着看设计图纸。第一天有人跟专家提出来一个问题，当天晚上邓海根就把相关的工程图调出来，照着问题做了一个，照着符合规范的又做了一个，然后第二天给企业解答为啥那个有缺陷，问题在哪个环节上，应该怎么处理，应该怎么修补缺陷，符合规范的是怎么达到风险控制的，按欧盟标准得怎么搞，按FDA标准得怎么搞，按咱中国的新版GMP标准要怎么搞，都说得非常清楚。一晚上就能搞出来的这个设计图，真不愧是专家！真是每个专家都是一个宝库啊！

然后纠结了很久，最后觉得这事真要说得清楚，要一部分一部分，一件事一件事地盯，从基本概念开始厘清，然后就决心做一个追踪报道。

第二次再去关于GMP的专业会，有人放了一段WTO推荐的百特的无菌更衣的视频，真叫一个复杂精细：衣服都穿好几层，每次穿一层都进不同的房间；然后衣服都是特制的，要不在摩擦中产生微粒影响无菌空间的，还有鞋子、手套、帽子、护目镜怎么跟连身衣搭配，连身衣得从包装里提着拎出来，必须是用戴手套的手，像折蛇蜕一般从里往外掏着袖口穿，为的是不能接触衣服外表面造成污染，而且每次每一个动作做前做后都得用消毒剂抹手，戴了手套也要抹。最后一看穿好所有的装备，基本上半个钟过去了。

而且连人员操作也有很细致的要求：按键不能用手指头，因为可能会手套破损，只能用指关节来控制按键，而且人家按键表盘设计的承受力度也是以指关节点压的力度为准。

那手指头留下干嘛？是做具体操作器具用的，这样就基本跟按键没有交叉污染的机会了，所谓是“指位有专攻”，呵呵。

后来知道，这就叫质量风险控制，从简单的人员着衣和操作上可见一斑。

但这种设计也不是想当然你做了就能被认可的，还得有数据验证，就是你这么做与不这么做用仪器检查出来的结果真是有所区别，做了就达到无菌标准，那就可以照这样搞。又或者你还有另一套办法，比这个更简单，也能达到验证要求，也OK。

这叫个性化方案，给执行对象留了空间，但也是在“数据”认可的范围的空间，不是你单凭拍脑袋搞出来的就OK了。

所以感觉，现在医药监管提倡科学监管，但这个科学不仅限于此，QbD质量源于设计不仅影响的是监管层面和企业等执行层面，还有从源头制造药品的工艺设计，甚至是生产这些制药装备的制造业的工艺设计，都在开始倡导重视科学，重视质量。

坐在家里是看不到这些的，跟着人云亦云也是看不到这些的，消极思维也是看不到这些的。

多出去走走看看，接触一下科学性的议题和讨论，其实很有裨益，对身心都是。

这是Reako为我们报纸写的第二篇稿件，相对于记者写稿，业内的人写文章更带有个人实操经验的色彩，因而“水分”也更少。

有时候谈到CRO，会觉得他们很商业，不过在我看来，Reako至少是一个很愿意分享的人，文章中很多观点已涉及到一家公司的咨询业务了，愿意公开分享出来的人也许不多。

早前药审中心小康老师的一篇早期临床和国际多中心策略，谈到了中国审评机构对创新药早期审评的思考，而这篇来自CRO服务机构文章则有针对性地提出了相应的策略分析，部分代表了产业界的声音。两篇文章上下联动起来，相得益彰，不可谓项目带动了市场，市场联动了产业，产业推动了政策——还是更快一点，由政策引导产业理性发展？

提炼：台湾太景生物科技的新抗生素品种奈诺沙星最早源于美国，也在中国大陆进行了全过程开发，目前有望很快上市，其中国大陆的临床研究数据也将被台湾药政部门接受和认可，用于支持奈诺沙星在台湾上市。这件事得到了马英九的大力支持，作为两岸交流的重点项目推出，在业内引起了轰动。

早期本土化策略实现中国首批

任科（reako.ren@ppdi.com）

中国药政鼓励本土原创新药，并且对跨国制药企业在中国进行新药早期开发的态度日趋明朗。除了进口药注册临床试验和国际多中心试验（MRCT）作为进入中国市场最常见的策略以外，近年来，以早期进入中国市场为目的的研发策略更受瞩目——新药研发的早期本土化。外企以一类新药的形式在中国申报，进行同步开发，尤其当产品尚在国外处于IND或Ⅰ期~Ⅱa期阶段的时候，应用这种策略其优势更为明显。

早期合作增加频繁

跨国巨头们如辉瑞、阿斯利康、葛兰素史克、拜耳、诺华、罗氏、礼来、赛诺菲、默沙东、日本大冢等纷纷在中国建立了功能齐全的研发中心，其目的就是要充分利用中国本土化和早期化研发的优势。

此外，一批优秀的创新型生物科技公司在中国进行创新药本土开发，取得了不菲的成绩。如浙江贝达、和记黄埔医药、艾利斯、盟科、台湾的太景生物科技等等，都有一类创新药在中国从头开展研究，进入临床试验甚至获批上市。这些公司及其品种大多源于美国，核心团队以留美“海归”或国际华人为主。

以浙江贝达的埃克替尼研发成功为例，该品种最早由几位杰出的中国留学生在美国合成，此后将项目转到中国进行全程开发。埃克替尼在中国的开发历时9年、耗资约1亿元人民币，并在2011年获得了全球首批。目前浙江贝达在积极准备美国、亚太地区的临床试验，进行全球开发和申报。

港资背景的和记黄埔医药有多个品种已完成国内国际多个Ⅰ期和Ⅱ期临床试验。2011年12月21日，该公司的沃利替尼被阿斯利康以超过1.2亿美元“收购”。根据双方签署的合作协议，沃利替尼在中国的开发将继续由和记黄埔医药负责，而阿斯利康将负责该药在全球其它国家和地区的开发并承担所有研发费用。

日本大冢的某新品种则是在中国和欧美进行同步开发，在中国完成了化学、生产和质量控制（CMC），按照国产一类新药进行申报，其首个低钠适应症在中国的批准仅比美国批准晚了1年多；其第二个肝腹水的适应症甚至可能在中国实现首批，并且该产品的中国临床试验数据很有可能被日本药监部门认可，支持该适应症在日本的批准。

台湾太景生物科技的新抗生素品种奈诺沙星最早源于美国，在中国大陆进行了全过程开发，目前有望很快上市，其中国大陆的临床研究数据将被台湾药政部门接受和认可，用于支持奈诺沙星在台湾上市。这件事得到了马英九的大力支持，作为两岸交流的重点项目推出，在业内引起了轰动。

上述案例无一不说明了早期研发中国本土化策略是高效可行之路，或将改变全球新药开发以欧美为主流阵地的研发格局，是值得我们探索的新思路。

“国产药”策略实操

在中国要完成上述前期准备工作，如果组织得当，大约需要经过2年时间，即可提交药品审评中心进行IND申报。提交后经过约9个月的审批，即可进入Ⅰ期临床。在1年内可完成Ⅰ期试验，然后再递交Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的申报。如果品种的安全性较好，则在Ⅰ期临床后可一次性获得Ⅱ期和Ⅲ期的批件；如果安全性有疑问或者品种剂型为注射剂，则有可能Ⅱ期和Ⅲ期临床分开审批。

完成Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，大约还需要3~4年。上述经过共计约8年时间，就可以在中国实现新药上市，和国外同步甚至全球首批。中国作为一类新药全球首批国家的可能性是存在的。新药在中国获批，对于支持国际审批有重要的参考价值。中国大陆高质量的临床研究数据在如今积极主张东亚数据互认的大环境下，极有可能被日韩和台湾地区药监部门认可。

而在成本方面，中国的低研发成本对于跨国药企而言非常有吸引力。在中国进行高质量研发，CMC和毒理的补充工作大约需要花费1000万~2000万元人民币，临床试验则需要花费大约4000万~6000万元，共计6000万~1亿元即可完成一个新药开发的全过程，但却可以实现在中国提前约4~5年甚至全球首发上市，比起传统进口药注册试验而言，提前在包括中国在内的新兴市场上市，这5年在中国获取的利润远远不止1个亿。此外，由于是本土原创药，所享受的是国产药的政策扶持待遇。

除了能在中国早日上市外，在中国完成较大病例数的Ⅰ、Ⅱ期试验，总花费不到5000万元，即可获得产品的大致前景（安全性和初步疗效），或完成概念验证试验（Proof Of Concept）开发新适应症。作为一类新药，在中国几乎可以不受限制地开发新适应症。如果Ⅱ期试验结果较好，每个新适应症为药品增加的价值即可达上亿美元。

反之，如果Ⅱ期试验结果不好，则果断放弃或对品种再做改进，可减少浪费在此项目上的资金，节省上亿美元的成本。当然，概念验证性试验不一定只在中国开展，印度、韩国等东南亚国家以及澳大利亚都是开展试验的地区，尤其是对本区域和人种相关性较高的疾病如肝病、心脑血管疾病、糖尿病以及某些肿瘤等。

早期本土化策略对于国内药厂也非常适用，对于提高创新能力、带来有价值的真正的创新品种也是一条捷径。如华药、石药、哈药、齐鲁、复星、扬子江等国内制药巨头，可以引进国外处于Ⅲ期临床阶段的品种，以国际多中心临床试验的形式在中国尽快获得进口药上市的批准，可以形成近期的产品线（5年内获批）；也可以介入国际生物制药的早期项目，在中国按照一类新药进行本土化开发，则可以形成长期产品线（10年内获批），从而取得丰富的新产品组合，形成自己的竞争力。

尽管常常幻想着自己能像乔布斯那样光着脚丫走进办公室，但不得不承认，夏天到了，适当穿一些有高度的高跟鞋会显得轻盈一些。

Joy&Peace是最近有点喜欢的牌子。Joy&Peace，平静而深刻的喜悦，Simple and match,简单的，适合的。

很快起程参加上海年会。我习惯坐在会场前排左侧，那是拍摄、录音最好的位置。

期待与您的交流。

合掌。

附，《医药经济报》年会报道计划：

第四届药物信息协会 (DIA) 中国年会“中国与世界，合作与创新”

年会报道计划

开会日期：5月20-23日

出A日期：5月23日

策划主题：全球研发客的海式派对

——第四届药物信息协会 (DIA) 中国年会纪实

以下供编者按参考：

研发是不需要纠结的，因为曾经是小众兴趣的试验室话题，已经成为全球医药界的共同时尚。研发的链条正在打开，只有研发、监管、生产和市场环节的全程协调，才能推动有效的创新。在世界药物创新的大气候中，研发客如候鸟般迁徙，他们敏感察觉到中国的机会，庞大的市场需求，不断完善的创业环境，还有对自主创新的集体追捧，让他们选择在中国聚会。上海，东方韵味与全球风尚相结合，孕育出兼容并蓄的海派特质，完美契合了第4届DIA年会“合作与创新”的主旨。《医药经济报》特派记者全程报道年会热点，通过我们的笔触，你可以体验国际药品注册监管的情景模式，分享首席科学官的研发公开课，倾听创业者对研发提效的强烈呼声，寻找全球外包中的潜力机会。作为DIA，这个全球研发客的高端俱乐部，将在中国派出更多的请柬，那么中国民族企业准备用怎样的姿态与心态去回应这份邀请呢？科学家是有祖国的，但科学是没有国界的，药物创新的思维一旦跨越国别进行碰撞，必将释放出海量的信息冲量，我们将带您身临其境。

版面设置：四版联动

头版：全球风尚与中国特质

1.大会头条综述稿

结合会议热点，法规热点，行业热点综述及会议现场采访。

2.药品注册司司长张伟专访

谈原辅材料监管、打击研发领域虚假活动及《药品注册质量管理办法》出台

观察

言论稿件，大会印象，国企思考，中国药监挑战与发展

二版 创新情结与合作憧憬

实体论坛

论坛嘉宾

合作共赢纵横谈

主持人

苏岭 博士

北京诺华制药有限公司大中国区药品开发部高级副总裁

讨论嘉宾

丁健 医学博士

中国工程院院士，中国科学院上海药物研究所所长

蒋皓媛 医学博士

江苏恒瑞医药股份有限公司医学执行总监

李革 博士

无锡药明康德董事会主席兼首席执行官

宋瑞霖

中国医药工业科研开发促进会执行会长

王劲松 医学博士

赛诺菲中国研发总裁及亚太区转化科学负责人

杨青 博士

阿斯利康全球研发 亚洲及新兴市场研发总裁

三版 监管智慧与产业诉求

SFDA Vs.FDA新药审批科学决策：是理想还是现实？

随着科学和社会的发展日趋复杂，中美FDA面临着的挑战也与日俱臻。尽管FDA对提高本身透明度的要求不断增加，并当作一项重点任务来落实，制药业对监管者的想法常常还是一团雾水，不知监管部门如何进行药物风险和利益评估及决策。比较中美新药审批法规异同、公众危机事件处理事件方法、监管决策挑战。结合产业现实问题。

采访SFDA药品审评中心高管及美国FDA同仁会主席、前美国FDA新药临床审评组组长。建议用本报记者署名报道的形式，进行论述性报道，尽量不再用论坛的形式。

四版 创业期待与外包机遇

1. 园区企业家创业

越来越多的海外学子归国到各地高新技术园区创业，成为研发新药的企业家。高新技术园区将如何更好地提供支持并与地方政府合作？海归企业家有何种期望？以微芯、润新、苏州生物纳米园区为案例。采访鲁先平、苏州生物纳米园首席执行官刘毓文等。

1. CRO在中国的发展

随着泰格上市，临床CRO在本土迎来崭新的发展机遇。如何利用地处中国的优势及运行经验？采访全国医药市场协会副理事长，全国医药技术市场协会CRO联合体副主席兼秘书长宫岩华及本土、跨国药企CRO代表。