比毛毛更可爱的是毛毛的月月

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六十年药物创新的教训

2010/12/01 – 11:59 上午

发改委加快调整原研药价,总部记者小范围讨论后便将选题丢给在北京参加RDPAC会议的记者。RDPAC的口径如下:

国际对比我国仿制药出厂价格为国际总体价格水平的22%- 30%,以其价格为基准来调整原研药价格将抑制行业质量体系投入,不利于我国医药市场和制药产业的健康发展。而以仿制药作为价格调整的基础的前提是二者具有相同的质量和完善的质量管理体系。与仿制药不同原研药在研发、临床经验证、药物警戒、进口原料辅料、管理成本上投入巨大,而仿制药的开发、生产和上市后在产品质量管理和安全保障等方面远远低于原研药企业。

他们总喜欢叫,而且总在叫穷。

中国医院用药如果以质量取胜,原研药降价对于国产药来说不是一个利好的消息,反而更增加了外企的价格竞争优势,有业内人表示,降价的都是老产品,这在一定程度上更能促进外资加快把新产品带入国内。

DJ在网上抓狂中。我对药价制定没有研究,但觉得一个政策的******,都有应该有实际的调研基础支撑。

由此联想起上周在北京与冯毅谈及的一个问题,要解决一个国家的卫生医疗问题,原研和仿制应该怎么博弈,比如,在北美国家,美国和加拿大国情地域经济发展水平很相像,美国国家战略是从政府到市场手段都鼓励创新保护创新,用原研带动仿制来解决国民用药问题,然而加拿大历史上至今从来不搞创新,全国都用仿制药,国家采购。中国对原研药的需求究竟有多大?

同时发一篇摘译自《自然》杂志的60年创新药总结报告。我国新药审批报告制度刚刚建立,历史性回顾与总结任重道远。

六十年药物创新的教训

Bernard Munos  姚立新 编译自《自然》杂志

摘要:尽管药物研发投入之多前所未有,FDA批准的新药数量却一直很低。分析1950年以来FDA批准的1200种新药的公司的数据,了解这些公司的药物创新经历,有助于了解这个难以回答的问题。

分析显示,在1950~2008年期间,制药公司新药推出数量基本上维持不变。这显示出,与一般的认识相反,新药推出数量并未降低,只不过反映了当前研发模式的局限性。这些发现的影响如何?为实现可持续发展,制药业应该何去何从?

从1950-2008年,FDA一共批准了1222种新药(包括新分子实体药物或新生物制剂)。

尽管在此之间,药物研发投入急剧增加,然而每年批准的新药数量并不比50年前更多。事实上,2008年美国只批准21种新药上市,远低于确保制制药行业未来前景的需求[1]

 


[1] 2009年,FDA批准19种新分子实体和6种生物制剂,译者注。

对60年来FDA批准的由这些公司开发的新分子实体药物和新生物制剂的分析表明,工业界推出新药的速度一直保持恒定,尽管每家公司的数据有所变化。

令人惊异的是,工业界在过去60年间所做的一切并未对新药推出的速度有所影响:不论是大公司或小公司、专注于小分子药物或生物制剂与否、以及是否在21世纪或是上世纪50年代运作,推出新化学实体的速度是恒定的,通常每年低于一种。

随着每一种新分子实体药物的开发成本飙升至数十亿美元,引发了对这个行业研发模式可持续性的疑问。也引起对重大兼并收购合理性的质疑,原因在于这些并购并未对新药推出产生作用。

如果要摆脱呈线性的新药推出和研发经费快速增长带来的压力,制药公司需要更大胆的重新设计研究组织。

新药推出速度

FDA从1950-2008年批准的1222种新药中,1103种是小分子药物,119种是生物制剂。图1a显示了每年批准的新药数。

乍看之下,没有明显的模式,但仔细观察可以看出细微的趋势。

在1950~1980年的30年间,趋势线基本上是平的。在接下来的15年间,曲线轻微上扬,在《处方药用户收费法》(the Prescription Drug User Fee Act ,PDUFA)制定4年后的1996年,达到顶峰。

1996年之后,每年新药批准数量又回复到之前的水平。分析认为,1996年达到高峰是由于FDA在新批准的PDUFA法帮助下处理积压未办的申请所致。尽管这可能起作用,但也可能与其它因素有关。

第二个趋势是,生物制剂获批并未像新技术一样出现预期的起飞。

参与者众,成功者寡

2009年,美国超过4300家制药公司参与药物创新,但从1950年以来注册过至少一种新分子实体药物的公司仅有261家(为6%)。

在这261家公司中,只有32家公司在60年间发展至今;其余229家公司经历了失败、并购,或是在并购中诞生的新公司,导致整个制药行业发生可观变化。

这261家公司中,仅有105家公司还存在,而其它135家公司在并购中消失,19家公司破产(参见图1b)。

尽管经历了大浪淘沙的变化,仍有32家公司在这期间存活下来。这个事实说明,存在持续创新的途径。

这一群体中,包括23家尽管规模小但能找到生财之道的公司。一些公司高度关注某一特殊疾病或治疗领域(诺和诺德、辉凌、Grifols、优时比、远藤制药和普渡制药);一些公司除药品外,还经营产品和服务(博士伦和眼力健);一些公司在本土市场深耕(武田、参天制药、卫材Angelini制药、Orion公司);一些公司属于大型联合企业(勃林格殷格翰、苏威、百特和Carter–Wallace公司);一些公司专注于通用名药物(梯瓦和美信公司)。

21家公司获批的小分子药物占1950年以来FDA批准的小分子药物的一半,但这些公司中有一半已不复存在。默沙东领衔产出最多的公司,有56个新药获批,礼来和罗氏紧随其后,分别有51和50个新药获批。很多大型制药公司估计,平均每年需要有2~3中新分子实体药物,以实现增长目标,事实却是这些公司中没有任何一家能够接近这一水平。

新分子实体药物开发成本

几十年来,新分子实体药物的开发成本一直在增长之中。新分子实体药物开发成本自上世纪50年代以来一直呈指数增长,年增长率为13.4%。

根据代表大部分大型制药公司的美国药品研究与制造商协会(PhRMA)披露的资料,从1970年以来,研发开支一直以12.3%的平均复合增长率增长。尽管新分子实体药物推出指数因此而停滞,但制药工业产出新分子实体药物似乎更有效率——每个新分子实体成本增加低于研发开支的净增长。

制药工业的表现远比以前出色,大部分制药公司提交的数据符合FDA规定。然而效率增加并未转化成为新治疗药物发现的持续增加。

DiMasi在2000年估计,成功开发每一个新分子实体药物的平均开支是8.02亿美元,生物制剂是13.18亿美元。

这些平均数,尚不包括FDA可能要求的上市后IV期临床研究费用;也不包括在美国以外的市场获得监管批准或获得标签说明增加新适应症批准的费用。

最重要的是,他们假定一种分子在临床试验中的成功率是21.5%,而最近的业界数据显示临床试验成功率仅有11.5% 。

如果根据这些项目和其它通货膨胀与成本上涨因素进行调整(例如根据其它更为严格的监管要求做出调整),DiMasi估计的每种新分子实体药物的开发成本将大大增加。

这些平均数掩盖了不同公司间潜在的巨大差异。例如,2000~2008年间,辉瑞研发支出总额达600亿美元,9个新分子实体药物获得FDA批准。相比之下,Progenics 公司开发的溴甲纳曲酮(Relistor),2008年获得FDA批准,同期的研发开支仅为4亿美元,远低于辉瑞公司。

由于研发投入以销售的形式回报需要若干年时间,对新分子实体药物开发成本进行估计是复杂的。

在此期间,研发费用应该有所贬值。然而,由于科学和监管使药物研究发生改变,这一阶段的持续时间并不清楚,或者会因时间变化而改变。实际上,专家之间很少能就药物研发投资和贬值的问题达成共识。已发表的研究通常使用4~12年的周期。

制药公司以恒定速度推出新分子实体药物的发现,使得在公司水平上对新分子实体药物开发费用进行简单估计变得可能,将公司每年的研发投入除以新分子实体药物推出速度。

每种新分子实体药物开发成本低于10亿美元的公司仅占27%。这些数据令人担忧,需要进行更多研究以充分了解其意义。

监管有碍创新?

研发费用的增加是为了抵消通货膨胀和监管负担的增加,以及其它可能导致费用增加的因素,例如更高的失败率。1950年以来的通货膨胀率一直保持在3.7%,而研发成本年年均增长8.3%,每8.5年翻番。在万络(默沙东)、拜斯停、瑞如林和西沙必利被高调撤市后,这种增长经常被归因于监管机构日益增长的谨慎。

监管对创新影响的现有证据更为微妙。有趣的是,美国国家工程院1983年的一项研究,已经注意到日益增长的监管负担,并表示了对创新成本增加对美国制药行业竞争力造成的破坏和与欧洲和日本竞争者型相比处于劣势的担心。事实却与此相反:这份报告发表之后,美国制药公司超越了国际竞争对手,成为行业的主导力量。

其它同期发表的研究也对这一悖论加以解释。监管要求更多的国家,譬如美国和英国,已经培育出更具创新能力和竞争力的制药工业。

这是因为,严格的监管要求迫使公司对打算上市的化合物更为挑剔。相反,制度更为宽容的国家倾向于推出可能在本土市场获取成功的药物,但通常创新程度不足以在其它市场获得普遍批准和市场认可。

通过使研发更具风险,严厉的监管要求事实上刺激了研发投入,促进了一个研究主导、创新型、由少数公司主导和盈利的市场的崛起。

结论

在过去的60年,制药行业推出超过1220种新药,在改善公众健康和年均延长人均寿命达2个月方面发挥了重要作用。研发模式为成功提供了动力,但也正在消除疲态:成本直线上升、突破性创新减少、竞争激烈、销售增长停滞。这一连串的问题预示了其它行业遭遇的主要挫折。经验表明,各个行业能够在动荡中生存;总有一些公司能找到重塑商业模式的途径,但另外的一些公司则可能就此销声匿迹。

难道药品会有所不同?药品研发正成为很多有潜力使研发模式恢复活力的有吸引力的研究的焦点。尤其是在很多传统上被大公司忽视的领域,例如被忽视的疾病和生物防御。

尽管如此,大公司还是提出了一些高度创新的概念。然而,尽管这些试验仍在进行中,但制药业却日益陷入新分子实体推出呈线性并将持续这种状态、推出新分子实体的成本却呈指数增长的夹击之中。

在某些情况下,情况会变得难以为续。这些可能会诱使投资者迫使这个行业发生大规模变化,除非这个行业以强劲的举措抢得先机。

 

 

文迪雅:欧洲退市,美国严格限制

2010/09/25 – 2:31 下午

 

至此,境外有阶段性结果,国内各方还会有不同的声音。

 

欧洲药监局(EMA)和美国FDA9月23日不同寻常地采取协调行动宣布,备受争议的糖尿病治疗药物文迪雅将不再被广泛使用。

药物安全立场强硬

文迪雅在欧洲的销售将被全部终止,而美国患者只有在医生证明他们已测试了所有其它药品并得到切实的心脏风险警告之后,才能使用文迪雅。正在服用文迪雅的患者可能继续被要求这样做。
FDA的决定表明,即便面临科学方面的不确定性,奥巴马当局在药品安全方面正采取更为强硬的立场。在FDA宣布这项限制的同时,这家监管机构首次在其网站上张贴来自于高级职员在一些情况下提出完全矛盾建议的内部备忘录。FDA局长玛格丽特·汉堡博士表示,在文迪雅决策方面,这家监管机构内部热情高涨。
“作为FDA局长,如果我们有共识和充分的科学认识,事情无疑将变得更容易。”她表示。
来自克里夫兰诊所的心脏病学家史提芬·尼森的研究曾经使文迪雅的心脏病风险备受重视,尼森表示,这项决定令“我们有生之年最为恶劣的药品安全事件之一”寿终正寝,他补充道,“有必要全面调查监管程序中究竟出现哪些错误,以防止这类悲剧在将来危害患者。”
一项研究估计,从1999年到2009年,有多达47,000名没有必要服用文迪雅的患者发生心脏病、卒中或心力衰竭或死亡。

糖尿病治疗新时代

这项针对文迪雅的决定,标志着糖尿病治疗的一个新时代,糖尿病在很多工业化国家正达到流行比例。
由于文迪雅的原因,FDA于2008年宣布,这家监管机构将不会仅仅因为某些药品能控制糖尿病血糖水平批准这些药品上市。这项标准持续了80多年之久。取而代之的是,FDA现在坚持,制药商应开展至少持续两年的临床试验,以表明它们的药品不会对心脏造成损害,而且这些药品能提高糖尿病患者生活质量或延长患者寿命,大大增加了测试难度。
 由于文迪雅的风险仅仅在尼森博士对文迪雅制造商葛兰素史克临床试验数据进行分析之后为世人所知,这些临床数据是在一项法律和解的不断要求之下才公布于葛兰素史克的网站,文迪雅的故事也开启了令制药公司感到不安的新时期。这种公开越来越规范,意味着制药商将不能轻易隐藏或控制其药品的科学信息。
FDA勒令限制文迪雅销售的决定也显示,在2007年一项法律中被赋予针对制药商和药品分销的新权力的FDA有意利用这些权力。这家机构已勒令数十种药品只能在特殊限制条件下销售。
在解释为何FDA反对只在文迪雅说明中增加更多警告的决定时,FDA药物评估和研究中心(CDER)主任珍妮特·伍德科克博士表示:“我们知道药品说明经常不被阅读。”这是来自这家监管机构的资深人士不同寻常的承认,FDA数十年来几乎单纯依赖说明警告来控制药品使用。

销售额大幅跳水

可以确定无疑,随着全球药品监管当局势必跟进采取类似的限制,退市和限制将会使文迪雅销售额大幅跳水——文迪雅去年销售额为11.9亿美元,而2006年高达32亿美元。
文迪雅曾是全球最畅销的糖尿病治疗药品,但对心脏病发作风险的担忧已使销售额下降。目前在美国大约有60万患者服用文迪雅,汉堡博士在一个记者招待会上表示。“随着这些新规则的实施,我认为这个数字将会非常显著地下降。”
葛兰素史克回应这家公司“仍然相信文迪雅是2型糖尿病患者的一种重要的治疗药物”,这家公司正与FDA和欧洲监管机构合作“采取必要的行动”。这家公司承诺将在全球停止推销文迪雅。
这些限制将需要数月时间才能到位。在咨询医生之前,服用文迪雅的患者应继续服用,FDA副局长乔舒亚·沙尔夫斯坦表示。但他表示,医生们现在应该考虑让患者改服其它药品。
在看到FDA药品官员进行的一项有关该药品的研究和尼森博士进行的另外一项研究结果之后,欧洲监管机构在FDA今年7月召开咨询会议之前,已自行重新评估文迪雅。
当美国和欧洲监管机构了解到对方即将采取的类似行动之后,这两家机构各自独立地形成它们的决定,汉堡博士强调,美国和欧洲的监管机构决定协调它们的公告。
一些消费者团体表示,FDA应该像欧洲监管机构一样勒令文迪雅退市。
FDA宣布,已责令葛兰素史克终止一项对文迪雅和武田制药的爱妥糖进行比较的有争议研究。FDA还责令葛兰素史克对Record临床试验进行独立评价,Record临床试验是一项有关文迪雅心脏作用的标志性研究,一位FDA药品官员发现这项研究充满了他所称的严重偏向于这项临床试验结论的不可饶恕的错误。
2007年,在尼森博士的一项研究发现文迪雅增加心脏病发作风险之后,一个咨询委员会对研究结果表示同意但投票决定文迪雅继续在市场上销售。
更多的研究使争论变得更为激烈,促使FDA于今年7月召开了另一次咨询会议。在这次会议上,大多数专家,其中很多人在2007年支持文迪雅继续在市场上销售,决定文迪雅要么退市,要么对其销售进行严格限制。9月23日的公告表明,FDA和欧洲药监局正在采取专家小组的建议。

23亿美元赔偿金

参加今年7月会议的咨询小组成员克利福德·罗森博士,表示对FDA采纳专家小组意见感到高兴,他表示新的指南“将保护患者,与此同时,使那些从这种药物获益的少数患者继续使用这种药品。”
文迪雅在1999年获批,通过使糖尿病患者对自身胰岛素更加敏感来帮助控制血糖水平。文迪雅是这类药品中的3种药品之一,其中的第一种,瑞如林(曲格列酮),由于引起肝脏损伤,被要求退市。3种药品中最后幸存的爱妥糖,似乎是安全的,部分原因在于爱妥糖影响的基因似乎与瑞如林和文迪雅不同。
美国参议院调查人员发现,葛兰素史克在数年时间里向监管当局隐瞒了文迪雅增加心脏风险的确切缺陷。今年7月,葛兰素史克拨出23亿美元作为赔偿金,以解决有关文迪雅和另外一种药品帕罗西汀(Paxil)的法律官司。当时,投资者对这家公司设定与这种药物有关的最高赔偿限额表示欢迎。
但是,欧洲和美国监管机构的双重公告,连同美国参议院调查人员发现的该公司一连串令人担忧的调查结果,可能会增加这家公司的法律风险。
帮助率先对文迪雅进行调查的蒙大拿州民主党参议员马克斯·鲍卡斯表示感到满意。“FDA采取的强硬的新限制措施将帮助保护患者。”鲍卡斯表示。

(本文由姚立新老师编译)

凯尔西的救赎:让公众逃离“药害”

2010/09/15 – 3:27 下午

凯尔西是为人类健康作出巨大历史贡献的伟人和标志性人物,是人类健康的守护神。文章简短有力,视作一个低调的纪念。

译自9月13日《纽约时报》(The Public’s Quiet Savior From Harmful Medicines) 

 

今年美国举行的所有50周年聚会上,她似乎不会被提及,但很多庆祝活动将为她而举行。

96周岁的凯尔西博士几乎失聪,手脚也几乎不灵便了,就像她在华盛顿郊区已经褪色的住房一样不引人注目。尽管她的故事几乎被淡忘,但她曾经是美国最受尊敬的公务员,她将成千上万的新生儿从反应停(沙利度胺)的危害中拯救出来,她被视为现代药品监管制度的助产师。正因为这双重角色,她受到大家的颂扬。

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FDA将授予弗朗西丝·奥尔海姆·凯尔西博士荣誉。

今年9月15日,FDA局长玛格丽特·汉堡授予凯尔西博士首个凯尔西奖。这项奖项在凯尔西博士作出杰出贡献半个世纪之际创立。今后该奖项将每年授予一位FDA员工。

50年前,当凯尔西博士还是一位新到任的FDA官员时,她首次着手考虑辛辛那提威廉·S·梅里尔公司销售一种名为酞胺哌啶酮的镇静药的申请,这种药品在欧洲被大量处方用于妊娠后的晨吐。事实证明,这种药品(通用名反应停,沙利度胺更广为人知)引起了欧洲数千名新生儿在出生时发生四肢缺失或海豹肢畸形。凭借她对梅里尔公司申请材料的探查分析和坚持科学严谨,凯尔西博士确保了这种药品在美国造成的不利影响远比其它受到这种药物有害影响的国家和地区有限。

沙利度胺导致的灾难促使美国国会通过立法,赋予美国FDA职权要求制药商证明它们的产品是安全有效的。此外,凯尔西博士协助撰写了对现在工业化国家几乎所有临床试验进行管理的条例,并成为对这些条例进行监督的首位官员。

“她对我们今天认为理所当然的科学体系产生了巨大的影响,”哈佛大学肯尼迪政府学院教授、《信誉与权力》一书的作者丹尼尔·卡朋特表示,2010年由普林斯顿大学出版社的这本著作被认为是FDA的权威历史。

凯尔西奖的设立也可能传达了汉堡博士在一系列内部机构斗争中采取的立场的信号。在过去20年里的很多时间,FDA在决策中强调效率多于强调确定性——这被认为是对业界友好的立场,这种立场降低了对安全性担忧的重要性,而有利于将潜在的治疗方式尽快推向市场。

但是,一系列对药品、医疗器械和视频安全性的争议,已使这家机构的一些药品官员强烈要求产品获得批准前应该提供更好的信息,并在内部游说一些有风险的产品应该退市,使得“以审批速度为导向”的保守势力处于守势。表彰被视为FDA内主张“安全第一”派别的守护神的凯尔西博士会使那些呼吁更加谨慎者感到鼓舞。

年轻时

如果不是她的名字听起来像一位男性的名字,凯尔西博士可能永远不会到FDA工作。

弗朗西丝·凯思琳·奥尔海姆1914年出生于加拿大不列颠哥伦比亚省,她被送往一所私立男孩学校就读,因为他的父母期望她能像她哥哥一样接受教育。在没有面试的情况下,她被芝加哥大学著名的药理学教授尤金·盖林聘用,原因在于这位教授把她的名字误认做弗朗西斯。当她在1936年收到录取通知书时,她意识到芝加哥大学的盖林教授弄错了,并询问麦基尔大学的一位教授是否该接受这样一份工作。

“在那段时间,当一位女性得到一份工作时,会被认为是剥夺了一位男性养育妻子和孩子的能力,”凯尔西博士在其家中接受一次采访时表示。“但我的教授讲:‘别犯傻。接受这份工作,签上你的名字,再在后边的括号里写上‘小姐’的称谓。 ”

她很快投入工作,帮助盖林博士建立了磺胺酏剂的毒理,由于含有一种致命的工业溶剂,这种药品后来和一系列的死亡联系在一起。这一丑闻导致美国国会加强药品监管,使她在被视为FDA历史上的三个开创性事件中的两个事件中扮演了角色。

奥尔海姆小姐在芝加哥大学得到了哲学博士学位,很快令药理学系研究人员费里蒙特·埃利斯·凯尔西倾心。那个时候,她正尝试一种试验性的抗疟药,她变得非常胆怯。她被要求每24小时提供一次尿液,有一次的收集尿液时间刚好与凯尔西先生邀请她看戏的时间巧合。

“于是我带上一个有密封塞和纸袋的小罐,在剧间休息时,我去到卫生间,”凯茜博士笑着讲到, “然后,我感到恐慌。我能带着小罐回到座位吗?”

“当我步出卫生间的大门时,我未来的丈夫站在那里,他帮我接过袋子。我当时认为这是他可以做到的最为周到的事情。他知道我会担心。”

作为开始坚持清晰的有效性证据必须作为药品获批条件的科学家骨干的一部分,她在1960年到FDA工作,尽管当时美国国会还没赋予这家监管机构明确的权力来执行。那个时候,如果制药商在呈递申请给FDA后60天之内没有遇到反对,药品就能够销售;制药公司通常向医生提供新的药品并要求医生在患者中试验药物。这种测试是不可控的,已经成为轶事。

凯尔西博士要求对沙利度胺进行更好的测试。她也不信任梅里尔公司,这家公司曾经有同FDA对抗的历史。她很快发现酞胺哌啶酮在欧洲有与神经损伤有联系的报道——而梅里尔公司没有提供给她这些报道。

“我一整天都有那样的感觉,”在与这家公司高层举行的一次会议之后,她写道,“对于这种药品,他们从来都没有完全对我坦白,这种态度贯穿于我们之间的所有会议中。”

公司官员对支持凯尔西博士的上司抱怨。当酞胺哌啶酮引起可怕的出生缺陷变得确凿无疑时,这家公司悄悄撤回了申请。

凯尔西传奇

如果不是《华盛顿邮报》一篇头版报道,凯尔西博士在这个传奇中的作用将一直鲜为人知,这篇报道导致立法赋予FDA更多针对制药业的权力。时任美国总统约翰·肯尼迪授予凯尔西博士杰出公民服务勋章,一幅凯尔西博士领奖时身着黑色礼服、手持白色坤包、看上去端庄、有活力的照片,成为这家监管机构的标志性图片。

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1962年8月,肯尼迪总统授予凯尔西博士杰出公民服务勋章。

“这是在缅因州,那年夏天肯尼迪总统回家,”凯尔西博士回忆道:“他非常英俊、风趣。”

随着FDA被赋予更多的权力,凯尔西博士着手与这家监管机构的同事撰写药物测试的规章,这些规章首创了人体试验必须经过3个完全分开的阶段,并加强了对人类的保护和利益冲突方面的规则。这些规章已被全世界采用。就像历史学家卡朋特博士所讲的那样:

“在确定现在的现代临床科学条款和次序方面,她和FDA发挥了巨大作用。” 

 

(本文由姚立新老师编译)

文迪雅事件背后:FDA存在问题吗

2010/08/13 – 11:47 上午

从今天起,加一个目录“姚老师专栏”,把更多高端信息集中带给业界。

《时代》周刊8月12日刊登的一篇文章,姚老师连夜译出,这是至今为止从药物审批者和制药商关系角度对文迪雅事件最为详尽的诠释,尽管事情总有两个方面,但FDA已难咎其责。超过1.4亿的美国人在每个月至少服用一种处方药,他们依赖于FDA,以保证这些药物是安全的。文迪雅的故事说明,这种信任,是一种赌博。

《时代》是代表美国比较保守的力量(conservative,也就是republican,或称GOP)的主流刊物。

经常看到国外大刊的主编会像一个记者撰写新闻调查性报道(如R&D Direction的主编Christiane Truelove),采访之细腻,资料和数据之齐全让国内媒体从业人员汗颜。

国内不会因为一个药物科学性的讨论登上大众媒体的头条,因为记者不懂怎么写,监管当局不懂怎么说,老百姓不懂怎么读。而我在晚间新闻中路透社对文迪雅的FDA专家评审会电视画面竟长达5、6分钟。

文迪雅事件背后:FDA存在问题吗

(After Avandia: Does the FDA Have a Drug Problem?)

With reporting by Susan Weill/New York

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2007年《新英格兰医学学报》发表文章报道,与其它药品和安慰剂相比,糖尿病药物文迪雅与心脏病发作增加43%有关;在此之前5天,来自文迪雅制造商——葛兰素史克(GSK)公司的一群科学家和管理人员在位于马里兰州白橡树的FDA总部的一间会议室开会。

白橡树会议

GSK呈递给FDA的混淆证据争辩其实产生了效果。经过数月的仔细酝酿之后,FDA决定这种药物继续在市场上销售。这项举动可以给GSK带来数十亿美元,但也可以使数以百万计的患者处于风险之中。

GSK的目标很简单:说服监管者这家公司的这种每年销售额达30亿美元的重磅炸弹式药物引起心脏问题的证据尚无定论。

为了做到这一点,葛兰素史克的官员没有专注于心脏病数据,而是专注于更为广泛、不够明确的称为心肌缺血的心脏问题。

根据《时代》周刊获得的一份未对外公布的法庭诉讼程序,葛兰素史克的高层在当时告诉FDA最近的文迪雅研究,“取得了与心肌缺血事件风险升高不一致的信息”。

当时GSK没有告诉FDA的是,在2007年5月14日,也就是白橡树会议前两天,GSK全球安全委员会曾指出,对文迪雅研究的最近评价“加强了在(以前)分析中观察到的(心脏病风险)信号。”

还是在8天前,这家公司的研发部门负责人蒙塞夫·斯拉维,在发给这家公司首席医学官的一份电子邮件中表示,服用文迪雅的患者显示“缺血风险增加达30~43%!”或者,就在这次会议前一天,GSK已经制作了一份初步报告草案,服用文迪雅的患者心脏病发作风险比对照组中的患者高出46%。

但GSK呈递给FDA的混淆证据争辩其实产生了效果。经过数月的仔细酝酿之后,FDA决定这种药物继续在市场上销售。这项举动可以给GSK带来数十亿美元,但也可以使数以百万计的患者处于风险之中。

这种由制药业左右FDA监管者的例子令人不安地常见,对药品批准和安全检测密切注视的科学家和政策制定者表示。超过1.4亿的美国人在每个月至少服用一种处方药,他们依赖于FDA,以保证这些药物是安全的。文迪雅的故事说明,这种信任,是一种赌博。

今年7月,FDA顾问组召开自文迪雅于1999年获批以来的第二次听证会,并再次得出结论,反对这种药品的证据不足以令其退市。该小组建议,对文迪雅的使用增加额外警告和限制。在未来数周内,FDA将决定是否采纳此建议或使文迪雅退市。

视体系为儿戏?

在过去20年中,一个又一个药物在获得FDA批准后被召回。FDA的批评人士和业界监督人士指责药品审批过程太过于简单,成为制药公司的游戏。在某些方面,这看似不足为奇。

FDA服务于公众对新药难以满足的渴望。但是,该机构没有进行安全测试的责任,而有赖于制药公司进行上市前药品安全性和疗效测试。根据1992年通过的一项旨在加速患者治疗的法律,FDA对批准药品上市后监测的资金中,有65%来源于由业界提供的“用户收费”(Prescription Drug User Fee Act, PDUFA)。“FDA与制药业的关系太过惬意了。”衣阿华州参议员查克·格拉斯利表示。

联邦研究显示,FDA没有一份完全或准确的在市场上的处方药名单,对正在进行的药品安全性或疗效试验,有1/3的信息缺少或不完全。在过去的3年中,卫生与公众服务部总监察长发现,2000~2005年中,FDA仅检查了1%的临床试验机构,在半数的业界药物审评中,缺乏临床试验研究者的财务公开数据。

FDA这种支离破碎的体系结果可能被证明是一种致命的犯罪。

今年6月,FDA内部举报人大卫·格雷厄姆博士发表一篇文章,表明文迪雅引起47,000名或更多的糖尿病患者心力衰竭、卒中或死亡,如果这些患者服用替代药物,这些情况可以避免。

糖尿病患者由于病情更容易患心脏病,这种风险尤其令人感到不安。美国国会报告显示,GSK压制文迪雅引起心脏病风险的早期证据。

同样震惊的,是透露FDA在向公众公布前数月就知道这些危险。“现在FDA正在调查是否GSK涉嫌违法未向FDA充分通报文迪雅的心脏病风险信息。” FDA副局长乔舒亚·沙尔夫斯坦告诉《时代》周刊,至少,文迪雅事件揭示了一些制药公司如何冒着失去公众健康的风险,利用不确定性突出其药物效益。

风险和回报

之后是激烈的讨价还价交易。在外部专家对新药作出权衡之后,但在还未收到FDA的最终批准之前,FDA与制药商谈判,一旦大量人群在公开市场上获得这种药物,公司应该做哪些检测。

1998年11月,当时的史克必成(SB)公司,向FDA提交了令人印象深刻文迪雅上市申请:这些申请资料装在十多只箱子内,每只装着8本纽约市电话簿大小的厚册子,当中是临床试验数据和化学分析材料。

不到一年后,史克必成与当时的葛兰素威康公司合并,成为GSK。文迪雅,或称罗格列酮,是当时有望帮助2型糖尿病患者维持血糖控制的一类新抗糖尿病药的第二种。

但是,这类新抗糖尿病药的第一种,曲格列酮,或称为瑞如林(Rezulin),也造成令人不安的大量肝损伤,医生和患者迫切需要更为安全的替代药物。有鉴于此,FDA将文迪雅列入为期6个月的快速审批通道。

当FDA的医学、统计学和药理学审评人员审阅小山一般的文件时,他们很快发现同样的事情:与服用其它的抗糖尿病药物或安慰剂的患者相比,服用文迪雅的患者遭遇到更多的心血管问题,包括低密度脂蛋白和血脂升高。但是,详细审阅史克必成公司提供的数据,没有确定显示心脏病风险。

在公开场合,史克必成的主管为文迪雅的安全性辩护。1999年4月,FDA召开质疑是否批准文迪雅的外部专家参加的公共听证会,史克必成公司研发部门负责人山田忠高博士认为文迪雅“血脂风险中性”,“与安慰剂和活性对照相比,对心血管安全。”FDA的科学家们并不认可。由于担心低密度脂蛋白升高,FDA药理学家们建议不批准这种药。FDA医学官员罗伯特·米斯宾博士表示,只有在这家公司承诺一个包括对心血管风险进行检测的完全的安全性试验,才可能支持批准。

听证委员会8位投票成员中,已有3位宣布与本案厉害关系存在财务利益冲突,辩论了心脏问题,最终建议FDA批准这种药物。(《时代》周刊索取放弃利益冲突的表单;一位FDA官员拒绝提供,并表示这些冲突均与史克必成无关。)

之后是激烈的讨价还价交易。在外部专家对新药作出权衡之后,但在还未收到FDA的最终批准之前,FDA与制药商谈判,一旦大量人群在公开市场上获得这种药物,公司应该做哪些检测。

1999年5月5日,史克必成向FDA提交文迪雅检测方案。这家公司根本不打算开展一项长期安全性测试。不到一周之后,在一封致上司的信件中,米斯宾威胁撤回他的批准意见,表示如果使用文迪雅治疗,心脏病风险将增加,同时指控史克必成试图分散文迪雅可能对患者造成风险的注意。

然后,在5月25日FDA批准期限到来之时,史克必成提出将测试集中到与竞争对手的药品相比,这种药物降低血糖的能力上。这是针对FDA要求回答这种药品的安全性问题上,迈出的一个侧步。

史克必成没有关注文迪雅是否具有心脏病风险,取而代之的是,这家公司开展了销售代表能够用以推销这种药物的临床试验。“这其实是一个为临床推广的上市后研究,”米斯宾现在表示。但在那天晚些时候,FDA新药办公室主任约翰·詹金斯博士接受了史克必成测试上市药品的方案并批准文迪雅上市。通过同意这家公司上市后临床试验的版本,FDA放弃了收集文迪雅安全性可靠数据的责任。

甚至在FDA的帮助之下,这家公司忙得不可开交。1999年,北卡罗来纳大学教堂山分校的约翰·布斯博士,使用史克必成官员在批准听证会上展示的幻灯片,根据数据自己计算。在多次演讲中,他强调了文迪雅服用者胆固醇比服用安慰剂的对照者上升超过4倍。由于胆固醇水平升高是心脏病的一项危险因子,布斯写信给FDA局长,警告文迪雅会引起“心脏不良后果”。

2000年3月,新合并的GSK官员得到一份布斯来信的复印件,布斯告诉《时代》周刊,这些官员与他的老板联系,指责布斯撒谎和出卖,表示布斯需要住嘴。这家公司的股价下跌,“他们威胁我要起诉我赔偿大约40亿美元,这是这家公司估值的损失。”布斯表示。

与此同时,这家公司采取措施促销文迪雅。2001年,GSK完成一篇论文,之后由圣安东尼奥得克萨斯大学健康科学中心的史提芬·哈夫纳博士发表于美国心脏病学会的《循环》(Circulation)杂志,辩称包括文迪雅在内的这类药品可以有效降低动物心血管风险。在2001年的一次与医生召开的会议上,葛兰素史克的销售代表否认文迪雅具有心脏副作用,促使FDA发出一封公开信警告这家公司。

蒙蔽公众

FDA医学官员米斯宾发现“切实在每一次临床试验中,服用文迪雅引起的心脏事件比对照者高”。他确实被说服,打电话给他正在服用文迪雅的舅舅,劝告他请医生换用另外一种药。

2004年,单凭借在美国市场的销售,文迪雅使GSK获得超过15亿美元的年收入。然而,随更多的人群使用这种药物,心血管风险的情况变得更为清晰。GSK开始对这种药物的心脏病风险进行审查,2005年和2006年,公司完成的内部分析显示,不良心脏事件上升达29%和31%。

2006年5月9日,公司将这些数据提供给FDA。这家机构没有立即向公众公开这些数据,原因在于FDA官员“没有必要同意一些使用方法”, FDA药物评估和研究中心(CDER)主任珍妮特·伍德科克表示。

相反,FDA将这项工作派遣给这家机构自己的统计学家。就在这一年的圣诞节前夕,米斯宾审查统计学家的电子数据表,发现“切实在每一次临床试验中,服用文迪雅引起的心脏事件比对照者高”,米斯宾表示。他确实被说服,打电话给他正在服用文迪雅的舅舅,劝告他请医生换用另外一种药。

在这种药品被批准达7年之后,居然没有向公众足够清楚地公开文迪雅的危险。FDA继续观察新的分析,根据2008年3月25日对这家公司的警告信,2007年秋天,FDA的一个检查小组在一次调查中发现,GSK没有报告到2006为止开展的15项测试的临床数据和其它材料。随着这家公司和FDA严控文迪雅疗效和安全性的所有信息数据库,独立的科学家对减轻对该药物不断增长的担心无能为力。

然后出现一件法律偶然事件。作为对纽约州控告GSK未予披露青少年服用抗抑郁药帕罗西汀自杀风险可能升高的体外和解的一部分,该公司同意在网站上公开所有这家公司最近开展的临床研究。意识对文迪雅带来的风险不断增加的担忧,克里夫兰诊所心脏病学家史提芬·尼森博士用谷歌搜索到这家网站并下载了所有可用的文迪雅临床试验数据。在对42项临床试验进行分析之后,他写出调查结果,在5月投往《新英格兰医学学报》。他发现,GSK和FDA已经知道:服用文迪雅的患者心血管事件发生率比服用其它药物或安慰剂的患者高出43%。

碰巧,《新英格兰医学学报》挑选哈夫纳在出版前评审尼森的论文,哈夫纳是2001年那篇显示文迪雅类药物可以降低心血管风险的论文的第一作者。哈夫纳直接把一份尼森论文的复印件传真给葛兰素史克公司。现在,葛兰素史克公司面临广大公众认识到文迪雅危害带来的威胁。随着2007年5月21日尼森的论文发表日期日益临近,GSK收集最近完成的詹金斯在1999年签字保证的有效性试验心血管事件数据。由于这些试验被设计用来显示安全性而非安全性,其心脏数据是不确定的。

作为2007年5月16日的关键之举,那天在白橡树与FDA监管者举行会议,GSK准备好对尼森的研究进行额外反击。与FDA不同,欧洲监管当局在批准这个药物时,坚持要求进行一项名为RECORD的长期心脏安全性研究。因此,GSK辩称,唯一谨慎的做法是使RECORD临床试验继续进行,在2009年完成时得出心血管风险的肯定答案。

监管机构,规范你自己

制药公司总习惯于以最好的一面示人。FDA的工作是说不。在这个意义上讲,FDA只需承担起一百多年前赋予这家机构的任务:通过维持行业诚信来保护公众利益。

2008年,在止痛药万络(Vioxx)和降胆固醇药拜斯亭(Baycol )因为副作用和并发症退市之后,美国国会参众两院的监察员们开始对药物审批过程和制药业与联邦监管机构之间的关系召开调查。

在为期两年的审查之后,参议院金融委员会与2010年1月得出结论认为,GSK没有向FDA立刻报告文迪雅药物风险警示。作为回应,FDA局长玛格丽特·汉堡启动了是否在市场上保留文迪雅的另一项审查。作为这项审查的一部分,FDA调查员托马斯·马辛尼克博士提交了一份对RECORD临床试验具有毁灭性的报告,详细说明RECORD临床研究如何将文迪雅的心脏风险减至最低程度,例如,服药者中的一例死亡,在最后的统计表格中缺失,一些有利于文迪雅心血管数据的偏差比竟达4:1。

美国国会的调查还发现,一些电子邮件显示GSK负责人已经设法说服临床试验中被认为是独立的指导委员会,公布显示心脏风险不确定的中期结果。这项临床试验的设计,马辛尼克发现,“完全的不恰当和带有倾向性。”

就其本身而言,GSK坚持这种药物是安全的,并表示对数据的处理是公平的。这家公司列出多项没有结论、或显示文迪雅心脏风险未增加的研究。该公司表示已经对引发FDA 警告的销售代表进行处罚;在FDA于2008年发出警告信之后,该公司更新了对进行文迪雅测试的报告。“GSK将继续支持文迪雅”,发言人凯文·科尔根表示。“事实将支持我们的立场。”甩出最有力的证据作为杀手锏,GSK表示,糖尿病患者迫切需要药物来降低他们的血糖水平。所有的这一切说服了FDA顾问组在今年7月以微弱票数决定不将文迪雅退市,指出缺乏令其退市的强有力的证据。在这种药物获批11年之后,GSK和FDA均不能证明文迪雅是安全的。

如果可以,GSK当然有理由消除不确定性。2001年,这家公司做过一个计算,宣称如果心血管“安全问题激化”,“产品销售净额将下降”, 2002~2004年,潜在的收入损失达6亿美元,根据《时代》周刊得到的一份民事诉讼程序。2007年第4季度,GSK的利润下降10%,部分原因是尼森论文出版后导致的销售下降。现在的GSK还面临其它财务问题。今年3月,该公司拨出35亿美元用于“法律和其它争议”。

今年5月,这家公司支付6000万美元,以解决700件文迪雅民事案件;今年7月,据报道这家公司愿意支付4.6亿美元以解决宣称有文迪雅引起心脏病发作的民事案件。GSK拒绝讨论成本或其它任何与FDA对其进行调查有关的问题。

这项调查可能显示FDA正在发生变化。政府和独立的监督部门表示,这家机构已经取得一些进步。2009年,政府审计人员发现,FDA正在加强作为药物安全监督机构的作用。卫生与公众服务部总监察长在今年3月表示,FDA已经加强了上市后报告处方数据库。

但是,这些都没有解决文迪雅事件的核心问题。科学经常是的得不出结论的,FDA理所当然地证明向尼森那样的调查有时也是错误的。FDA在文迪雅问题上的失败在于允许GSK坚持安全性问题的不确定性而非澄清这个问题。

2007年,FDA获得要求进行上市后安全性临床试验的新权力,但FDA的领导人们承认他们仍然在学习如何使用这些权力。格拉斯利需要在安全性监管方面权力赋予FDA更多权力,但FDA前任局长马克·麦克莱伦表示,这家机构需要使用新装备的电子化医疗记录,以近乎即时地跟踪安全数据。

随着FDA越来越倚赖于行业用户收费,新的药物安全问题又年复一年地出现,与更快的书籍检索要求相比,FDA更需要重塑这家机构在公众心目中作为信任代名词的声誉。FDA将不得不开始要求公司透明,在公司不够透明时,唤起这些公司。正像医学审评人米斯宾所指出的:“制药公司总习惯于以最好的一面示人。我们的工作是说不。”在这个意义上讲,FDA只需承担起一百多年前赋予这家机构的任务:通过维持行业诚信来保护公众利益。

(姚立新编译)