Archive for 七月, 2010

哪儿去找方便快捷的选题

星期三, 七月 28th, 2010

争当行业新政推手固然重要,吃饭也很重要,必要时还要弄一些方便快捷的选题写写。

找不到与其它记者差异化的题目,海洋建议我们两个继续到深圳去逛逛,因为那里有191家生物医药公司扎堆在深圳高新区,可以逐家看看他们分别处在研发链条的什么位置,他们的生存状态如何。

深圳我最熟悉的还是微芯,几个一类新药委托给泰格做临床后目前没有新的动静,毕竟研究可是实打实的做。

倘若身处上海,题目则应有尽有,那些散落在张江的生物医药公司充满活力,每家都跟大制药企业有关联,弄清楚个体,再综合看园区发展,应该是一个不错的调研式题目。

行业新政的推手

星期三, 七月 28th, 2010

最近每每写的稿子,都被默沙东的李自力批,比如这篇适应性设计。他认为我完全在没有头绪的情况下七拼八凑,连自己都不知道要表达什么,应该更充分地采访业内人的观点,而非集中在一两个人身上,比如谁谁谁跟谁。

我很坦然地对自己说,关于技术类的文章,我确实在很多时候写完也没弄明白个中奥秘,好在没有不懂装懂,欺不欺骗倒是次要。

于是这些天,跟很多记者同事在聊一个话题,你对行业了解多少,你对自己写的东西知道多少。比如招标,当小杨说“其实我可以肯定,没有多少记者清楚了解整个流程”时,我吓得目瞪口呆,那你们怎么敢写?“专家说什么就是什么吧。”

这让我想起一个以前同事跳槽,应聘《21世纪经济报道》医药线的记者,大众媒体见是专业媒体来的人,主编面试就问了一个问题,你跟我说说一个新药是怎么获批上市的吧,需要经过哪些流程和环节?当然是被问的哑口无言。对于药品注册这个行业最核心的话题,身边不少的记者也觉得其深奥复杂之处仿如天书。

我又想起原来的小钟记者,他告诉我他怎么写时事评论,他的观点完全来自于采访,把直接引语转化成论点句式,再通过固定的格式和套路,摆现状,分析原因(回顾历史,中外对比),提出解决方案,他的评论稿基本可以做到滴水不露。但事后你问他,那个技术转让的话题真是这么回事么?他会告诉你其实他也没搞懂什么是技术转让。

很多时候,面对频繁******的好些政策,企业和专家也不见得懂,所谓的“对行业影响几何”也是提得最为浮浅的问题。一个理想的记者职业,应该成为行业新政的推手,真正了解行业所需,而非跟着新政屁股后头跑,就现象谈现象,否则也会得到许多虚假的信号,人云亦云。

除了自己,没人能帮你走出去

星期一, 七月 26th, 2010

 

在美国FDA,活跃着一批华人审评官员,他们凭借独特的天资、勤奋和学识走进FDA,并成为受人瞩目的明星。余煊强(Lawrence X.Yu)无疑是其中最耀眼的一颗。

业界广为盛传的“Lawrence吼一吼,仿制药业抖三抖”的说法也许并不夸张,在日益全球化的今天,美国作为一个全球药品的超级市场,FDA每天都面临着世界各国药品进入美国为药监工作带来的种种责任与挑战。

而作为现任美国FDA仿制药品注册司副司长的余煊强,他和他领导的团队负责美国仿制药科学监管政策的制定和实施,无疑代表着世界仿制药研发生产和质量保证的最高标准。
因此,在余煊强近年来频繁回国进行学术交流的过程中,所有与中国仿制药走向世界相关的话题永远成为锁定在他身上的焦点。国内企业的老总们总是期望他的到来,希望他能把美国FDA的事情讲清楚一点,讲透一点,在每一个具体环节告诉他们应该怎么做。

人们关注的热情一次次提醒着余煊强,别忘了中国医药产业一直处于国际医药价值链条的中低端,人们无不期待着中国药企在国际竞争中能像印度仿制药那样迅速崛起。
国人的期待不无道理,一个不可否认的事实是,尽管世界上大部分药品都能在中国生产,然而其质量与原研药的差距却不可同日而语。目前中国共有4000多家药厂在激烈厮杀,这些厂家多数集中在低水平的价格层面竞争。

我们的仿制药利润平均只有5%~10%,与国际上仿制药平均40%~60%的利润率不可相提并论。从未到印度进行学术演讲的余煊强也不得不痛苦地承认,中国的仿制药比印度至少落后10年。

 
面对类似如何走出去的问题,余煊强的回答总让抱有这样心态的人们失望,因为FDA任何与药物注册相关的法典和规章都仅能透露一个药物安全、有效所应遵循的准则,而不会给出达成这一准则定型的公式和定律。但可以肯定的是,其中在原料、辅助材料、新技术、创新剂型方面存在的差距是中国仿制药厂在国际竞争中暴露出的四大差距。
中国药厂在走出去的过程中,cGMP的软件问题、资金实力、语言障碍、知识产权保护都成为制约其向外发展的现实问题。而最重要的,是我国仿制药品质量始终差强人意,从而导致其在国际市场上屡屡痛失商机。

余感叹,国内企业的规模始终太小,此外,企业的诚信意识亟待加强,这种迫切性甚至有必要上升到改善中国制药国际形象的更高层面。“诚信需要实力,需要规模,这是一个过程,不是口号。”余煊强说。

 
采访快结束的时候,余煊强说起了他小时候的事情。年幼的余煊强,生活虽困苦,却充满了希望,因为他有一个伟大的母亲。他的母亲是一位平凡的女性,却有超常的智慧和韧劲。虽然他的母亲从没上过一天学,却坚信教育的重要,决心继续支持余煊强接受教育。
上高中后的第一次考试成绩不好,余煊强非常沮丧,特别是当他看到很多中学同学已外出打工,开始资助自己的家庭,而他的母亲仍然独自艰难地谋生时,他低落了很长一段时间,并告诉母亲自己想要退学。
他的母亲沉默着,那天晚上没有就他的想法讲一句话。第二天,母亲回家时,带回了一瓶保健品“记忆营养液”——她相信是因为缺乏营养,她儿子才考得不好。余煊强惊得目瞪口呆。他知道保健品的价格——那个时代对一个中国浙江农村家庭而言,可谓价值连城。他意识到母亲含辛茹苦地支持他,他没有任何理由放弃。此后,余煊强从母亲的鼓励中重拾自信。

今天,余煊强仍然清晰地记得母亲告诉他的那句话:“在这个世界上,除了你自己,没人能够帮助你。”这句简短的话,却饱含了力量,甚至今天还深深地影响着余煊强。

对于中国制药厂而言,也许也一样——除了靠自己真正的实力,没人能帮你走出去。

临床试验步入适应性设计时代?

星期三, 七月 21st, 2010

“今后临床试验在药品注册审批中的作用将加强,创新药的重点是临床试验。”面对国内创新药临床开发长期处于断层的现实,日前在第45届新特药交易会暨第二届全国健康科技高层论坛上再次传出来自国家药监审评官员的呼声。

与国内创新药开发尚处于初始阶段,研究方案高度依赖临床研究机构设计的局面形成强烈对比的是,大多数跨国制药公司纷纷将中国纳入其全球新药开发计划之中,试图打破传统的开发模式,在中国寻求和实施新的试验设计手段,以使降低临床试验成本及缩短产品在中国上市成为可能。而对于作为创新药临床试验的核心环节——试验设计方法,一种叫“适应性设计”(adaptive design)的崭新理念开始为中国新药评审人员所热议。

即将推出适应性试验?

 “大型制药公司越来越多地关注公司以外的药物开发和生物医学诊断工具的创新资源。我们需要一种临床设计,以符合新的科学工具和方法——而不仅仅是今天所运用的这类临床设计方法。” 去年3月,赛诺菲安万特亚太研发中心总裁江宁军博士的日常公务里多了一项工作——与SFDA进行密切合作,定期开展各项学术交流。

在交流过程中,对方对其提出的在全球多中心临床试验中利用适应性设计(adaptive design)的做法缩短研发流程极为感兴趣。今年4月,赛诺菲中国研发中心升级为亚太研发中心。

新设立的亚太研发中心是集团内首个地区性的研发基地,辐射包括日本、印度在内的整个亚太地区和俄罗斯。中国庞大的临床资源对于赛诺菲这个新晋级的研发中心的意义不言而喻。

据江宁军介绍,在赛诺菲全球多中心临床试验受试患者人群中,有接近10%的比例来自中国。根据《药品注册管理办法》规定,新药在中国获批,III期临床试验必须有不低于200例的中国受试者参与,江表示。

他特别提到中国已经参加数个赛诺菲的全球性大型临床试验,包括一项总患者人数达到2.1万人的大型临床试验。江宁军指出,在参加临床试验的患者总人数达到2.1万例的情况下,从中抽出的区区200名中国受试者,很难有统计学意义,但如果使用如生物标记物的预测性工具,将早期反应者纳入,对患者群进行堆栈处理,样本量可以缩减。

“我们正与SFDA密切合作,双方对如何利用适应性临床试验设计极感兴趣,”他表示, “有可能缩减样本大小,得到更大的差别回应。”从而提高临床研究的效率。

江宁军提出的适应性设计近年来在西方新药研发界尚算一个新兴话题。一个被世界各国新药评审机构和工业界不断认知和证明的事实是,新药研发是一个充满变数且不断做出复杂决断的过程,这要求试验设计应该具备可变动性,以便于在试验过程中对其进行调整。在这种情况下,“适应性设计”的提法也应运而生。

与传统临床试验设计和实行设计的不同在于,“传统临床试验设计非常严格,重点突出,而且操作简单,便于控制,统计效率较高,有利于验证科学假设。”江表示,“但是,传统研究设计固定且灵活性不高,在这种模式下,不允许将新发现的信息用于改进研究剩余部分的结果。”

江宁军解释,新药开发过程中每一个阶段的期中分析都有不同的问题有待决断,而决断也总是要依赖于试验先前所得的信息。这就要求试验设计必须具备可变动性,以便于在试验过程中对其进行调整。

 “适应性设计之所以给当今的临床试验带来了崭新的东西,是因为它允许在试验开始之后,依据所得部分试验结果调整后续试验方案,可进行诸如样本量、剂量、试验对象的调整,因实际情况不同而灵活性随机化,甚至停止劣效治疗组。这对药厂来说非常具有吸引力。” 药品审评中心审评三部的杨进波博士认为。“但任何对方案的改变都会或多或少地影响试验的整体性和有效性,因此,各国药品评价部门一直持谨慎的态度。”

来自监管机构的争议

进行适应性临床试验的方法之一是研究开始时使用不同剂量分支,然后根据预先确定的规则终止疗效最差的一个或两个治疗分支。江表示,这是进行适应性全球临床试验时采取的最简单途径,不仅能够避免使患者暴露于无效的治疗之中,也能增加临床试验的成功率。

“举例来说,测试一种用于肺癌治疗的新化合物——我们将纳入所有符合纳入标准的肺癌患者,如果20%的患者肿瘤缩小,并且这种化合物与现存药物间有可比较的安全性,这种药物将获得批准。”江解释道,但我们对这20%的反应患者特征的了解知之甚少。

其结果是,医生不知道这种药物会作用于哪些患者,而可能将药物处方给80%的对药物不发生作用的患者,使得这些患者暴露于较差的治疗和可能的不良反应中。“而适应性设计可以解决这个问题。”

 “在这个时候,你只能尽你所知作出科学假设,如果在中间点观察时,比如,如果观察到死亡率降低不是假设的10%,而是5%,仍然具有临床优势,你将扩大样本量(根据预先设定的统计学方法),这样你将有足够的统计效力去发现这5%的优势。”

在过去,江宁军指出,这样的试验将会失败,但使用适应性设计,对数据进行事先计划好的观察将使药物临床试验申请方的药厂可以放大样本量,在保持临床试验科学完整性的前提下,了解药物的疗效和安全性。

然而据记者了解,目前并没有跨国制药公司在中国开展适应性临床试验。据杨进波介绍,尽管适应性设计诞生之后受到了很多国家企业界和管理当局的关注,并且近年来也一直是统计学界、临床试验工作者和管理当局一直争议和探讨的热点问题,但到目前为止,适应性设计一直未能广泛应用。

其主要原因在于,杨进波分析认为,这种方法在研究设计与统计分析方面仍然存在一些尚未解决的问题,而且尚未被相关管理部门正式认可。“适应性设计不是万能的,有可能导致在最初试验方案的设计上过于草率,并不能解决我们面临的一切挑战。鉴于现实情况的不确定性和复杂性,适应性方法往往需要更复杂的设计和分析,某些情况下可能更加难以实施。”

所以,杨进波认为,对研究方案的调整是有风险的,尤其是当基于有限的数据时。“对方案的调整可能导致第Ⅰ类错误增加,即假阳性率的问题—错误地表现出并不存在的治疗效果,这类错误是药监部门更加关注的。”“因此,适应性设计调整试验方案时其内容非常复杂,必须保证第Ⅰ类错误在可控(可接受)范围内,但操作层面和具体方法学方面存在很多问题,因此必须平衡风险和收益,找到风险与速度的正确平衡点,这样才能使药品研发的期望效率最大化。”

对于曾有在中国引入适应性设计为时过早的争论,原因为中国传统的临床试验设计及操作水平尚较低,杨进波则认为,对任一技术问题的研究讨论应当没有时间过早之说,发达国家对适应性设计的相关问题也处于探讨和摸索之中。而对适应性设计最重要的理解和认知应是在探讨和摸索的过程中形成的,中国应当融入到此阶段的讨论之中。“其实,对适应性设计的探讨也会有助于我国业界对创新药临床试验一般规律和科学途径的理解和实施。”杨进波说。

实践的学科条件

更有专家分析认为,首先,从适应性设计这种方法在临床研究所适于的阶段来说,目前看来,III期以前,特别是II期的临床研究的阶段适于采用这种方法。目前国际上还没有药物获得上市的III期确认性研究是采用这种方法的。

其次是治疗领域。采用这种设计的治疗领域应属于目前在生命科学方面有较为清晰认识的,比如疾病的病理转归、疾病的生物标记物、临床替代指标与临床终点的关系、现有药物的治疗贡献等。再其次就是在研药物本身,对在研药物本身的研究认知,特别是安全性信息的认知与传统设计的要求是基本一致的。

科学条件之外,还有社会和伦理等方面的条件。如社会的诚信机制一定是健全的。研究中的各种监察、核查、伦理、第三方检查等机制一定是健全的。研究中的各种检查、检查以及数据的管理均是可以朔源的。这些社会层面的条件也是开展适应性设计所需具备的。

最后是学科条件。它需要临床学家、统计学家、基础医学、监管机构等多种学科专家的参与。否则,适应性设计很容易成为一种统计学游戏。这也需要对有关专业的人员进行培训,以科学地掌握这种方法,而不是停留在概念层面仅仅接受这一理念。因为在这种设计的试验过程中,需要根据新发现的问题进行决策,而这些决策也一定是根据科学的预设和方法来进行的,绝非是“艺术”的决策。

伴随着2009年《新药注册特殊审批管理规定》的******和实施,研发过程中方案的变更是研究者和评价者面临的最大挑战。

“作为研发者和评价者,都应当关注‘适应性设计’这一新的课题,尽快对相关技术问题深入探讨,促使国内自身临床研究水平快速提升;另一方面可培养和锻炼一支队伍,争取快速实现与国际临床研究水平接轨。”杨进波说。

给平凡的日子添点快乐(To Add Some Fun to the Ordinary Life)

星期日, 七月 11th, 2010

毛家的人天生就有说故事的能力,那种自嘲式的幽默感也与生俱来。从很小的时候,我和我敏感细致的哥哥就是以这样的方式去发现生活中一切可乐的细节相互揶揄自娱自乐。

需要指出的是,在我哥哥这篇发表在家族论坛上的帖子,运用了中英文两个版本,那是为了照顾一部分没有中文阅读能力的第二代移民亲戚。我哥常说出国10年犹如“邯郸学步”,英语没有老外地道,中国也忘得差不多了。然而对比后发现,他中英文造词遣句基本做到字字有着落,词不离句,句不离段。而我拿来放在这个空间里,无他,意在这个炎热的夏季里,“为平凡的日子增添快乐”。

 

给平凡的日子添点快乐

To Add Some Fun to the Ordinary Life

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文字和图片均由毛冬青提供

周六中午,同事电话:划独木舟,同去,同去。我往脸上抹了点防晒油,准备了些干粮和水,稀里糊涂上了路。随行六人,两辆车,三只舟。一小时后驶进了一片丛林。两车分别停在出发点和终点两头,方便调配。这段河道直线距离只有两公里,但蜿蜒曲折,算起来要划上两三个钟头,晚上六点左右我们应该能回到家。

My colleague buzzed me on Saturday afternoon: “Join us in canoeing.” Without giving a second thought, I hurriedly smeared the sunscreen on my face, packed some snack and water, and hopped in a Ford Focus.  Six of us occupied two vehicles fully loaded with three canoes and spent about an hour on the Highway before vanishing in the bush.  We decided to park the vehicles at either end of the canoe route for the best coordination before launching canoes.  Although the straight distance of this stream was about two kilos, it meandered back and forth through the valley, so we figured out the peddling time would be roughly two hours and we should be safe to get home for supper at about six o’clock.

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正要下船,发现其中一卡车前轮扎破漏气了。车主打趣说,此轮胎能自动修复(self-healing),没大碍。其实不过换个备用胎,等船靠岸后再补也最多不过多花二十分钟时间,大家都不当回事。

A leaking tire of the pick-up truck was detected. The owner shrugged off his should, gave a grin and commented the tire would be self-healing (such an easy fix by replacing it with the spare, say, maximum 20 minutes), not a big deal, so we agreed to change it afterwards.

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我们于是在一陡坡处下了船,密林深处,蚊虫很多,溪水清澈见底,水流时缓时急。独木舟狭长,限坐两人,掌握好平衡和摆渡是关键。溪水欢快地淌着,我们过浅滩,转急弯,跳险峡。。。又或下水扛船跨过/绕过枯枝堆(log jam/beaver dam),深潭处戏水惊鸟,驻停垂钓。。。

We sent the canoes down the stream from a steep hill.  In the heart of the forest, sheets of mosquitoes were patrolling.  The translucent water naughtily changed its pattern from tranquility to tumbling current at various folds.   Tactical steering and good weight balancing were the trick to handle the long, skinny canoe, which could contained two persons only.  We stumbled through shallow stream bed, navigated tight bends, hurdled off cliffs…   In areas where encountered by log jam or beaver dam, we lifted the canoes across the obstacles or made a detour along the branch.   Inspired by plentiful playful water and chirping birds in surroundings, we pulled over the canoes in the midst of deep pond for fishing.

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说到钓鱼,其实用不着鱼饵,在鱼钩旁附上一金属亮片,将鱼线沿下游甩去然后慢慢收线,鱼就能上钩。原来被水流冲击来回摆动的亮片能吸引了鱼的注意力,于是禁不住就咬钩了,钓上来大多是鳟鱼和草鱼。拉上来过把瘾后就放生了。

Fishing deserved to further elaborate:  unlike my childhood experience, the fishing rod demanded only a sharp hook along with a flashing metal wabler devoid of any baits.  When casting a fishing rod downstream and slowly dragging it down-and-across the stream channel, you could noticed a sudden jerk by local habitants whose attention was caught by the vibratory wabler.  It was with great fun to pull the trout or unnamed fish out of water and release them later.

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时间飞快流淌,上岸后已过六点了,估计到家至少要晚八点以后。我们在岸的这头等另一头把卡车胎换好后,将三只舟一并载上打道回府。蚊虫猖獗,什么驱蚊药都不管用。我们玩了会飞碟,实在顶不住,就全都钻回小车里将门窗锁死躲着。实在无聊,就将一大盆生蔬菜(什么芹菜,红辣椒,红萝卜。。。)吃个精光。等啊等,一个多小时过去了,还没瞧见远方扬起尘土,知道不妙,于是就让一人留守看管好船和财物,其余前去出发点看个究竟。

Time flied by and it passed six o’clock when we jumped off the canoes.  We had to reassume the arrival time to home would be around eight o’clock.  Four of us hung around waiting for the pick-up from the truck departing from another end once its flat tire had been changed.  We were starving and bombarded by mosquitoes.  We played Frisbee in hope of the movement could shake off them, but it wouldn’t help.   We dashed in the Ford Focus with doors and windows locked, scavenging for food, and devouring all the remnant raw vegetables (celery,red pepper, carrot…).  We had been desperately waiting for like more than an hour and still no dust arising in distance yet.  Realizing something went wrong, we fired up the Focus and drove to the other end, volunteering a poor guy to stay and safeguard the canoes and other belongings.

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果然不出所料,那被扎破的胎已彻底蔫了,并不像先前开玩笑所说的“自动修复”。可恨的是备用胎根本无法被卸下来。那人满身大汗,嘴里不断诅咒。数十百的蚊子围着他狂轰乱炸。我们于是反复阅读说明书,仍百思不解其法(该死的福特)。暮色已降,没人想在这荒山野岭扎营再呆上一晚。无奈,临时决定,弃此车逃难。明早再回来想办法。于是先将两只舟藏好在林子里,然后六人和随身的行李一同“打包”进另一小福特车里。

As anticipated, the pierced tire was complete flat as opposed to be “self-healing”.   Unfortunately, the spare was unable to be cranked down (due to the mechanical faulty).  The poor guy was sweat soaked, cursed Holly Jesus Mother &*@!^…, and preyed by hundreds of mosquitoes.  We restudied the Truck’s manual over times and still felt cloudy (Damn Ford!).    The dusk crept in and no one was willing to stay overnight in this remote isolated place.  We voted for abandoning the truck instantly and saved the trouble for tomorrow.  In a blink of eyes, we tucked the canoes in the bush and squeezed in the little Focus leading to home.

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终于能上路,车里挤得不行,我一语点破,小车载重超过一千磅。。。大家望天打卦,希望不要再有爆胎或其他意外。一路上手机没有信号,无法和家人联系。又动弹不得,不免有点郁闷。没有电台信号,只有席琳.迪翁的CD, 当再次听到“my heart will go on and on and on…”时,脑后根一片发麻。

The little Focus was completely pressurized by six adults, with total net weight over 1000 pounds (I did the math).  We could do nothing but pray, hoping all the tires could sustain…  no cell signal meaning no chance to get hold of our families and being compressed denying any movements inside the car, which slowly built up the cloud of frustration.   We turned on the radio and nothing was appealing expect electronic notice… Fortunately, we had a Celine Dion’s CD.  Yes, no kidding.  It was hers!  We played her song immediately and then “my heart will go on and on and on and on…”  My god! I felt so bitterly thankful.

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车驶出了一段时间,忽然一女子惊叫:“不好,我的车和房门钥匙都锁在留在林子里的卡车中,这会回不了家了。”几乎同时另一男子失声叫道:“我的车和房门钥匙都锁在你的车里,如果你开不了车门,我怎么回家?”大家面面相觑,不知哭好还是笑好。后一致决定弃小利益保大利益,不走回头路,明天再算。

It was quiet for a while and then a lady shouted: “Shit! I locked my house key and car key in the truck left in the bush.”  Meanwhile, a guy lost his voice: “Don’t you know I’ve locked mine (keys) in your car? How am I supposed to go home tonight if you cannot open your car door?” We were so puzzled (how could this happen), sighed, and shook heads.  Again, we voted for scarifying individual interest for sake of the team and decided to keep going and leave troubles for tomorrow.

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离城将近三十公里,手机终于有信号,一看表,晚十点半了。赶紧给老婆报个平安。之后就是先把有家可归的送回家,然后想办法用挂衣铁丝把没家可归那女子的车窗摇下,取出了那本该也无家可归的男子的钥匙让他变得有家可归。那女子就呆在我另一同事男子家过夜。等把我送回家时,已经十一点半,洗个澡,觉得快要发烧了,赶紧到床就睡。到天亮时,我差不多用完了一卷纸巾抽鼻子。第二天早起上厕所感到困难,那烤糊的热狗又从胃里翻了上来。。。

Afterwards, we sent those who could get home to home, and then rolled down poor lady’s car window by means of a wiry tool refurnished from a cloth hanger so the poor guy could fetch his keys and go home.  The lady would be provided shelter overnight by the truck’s owner so they could arrange another trip to the bush again tomorrow.   It was 11:30pm when I was safely home.  I took a shower, feeling I was exhausted and was about to have a fever, and hit the pillow right after.  The next day morning I found I had almost finished a whole roll of tissue paper for my sniffling nose.  I felt I was (like) constipated and the toasted hotdog was still lingering in my stomach. 

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附:随行的有结构工程师,地质工程师,在训工程师,环境专家。。。都并不是涉世未深的teenagers,平均年龄35,玩起来都是一群孩子。

PS: Together along are structural engineer, geotechnical engineer, engineer in training, and environmental specialists with average ages 35 as opposed to teenagers, but sometimes we could be even goofier.

乌龟和宇宙

星期五, 七月 9th, 2010

小盘去上海前遗留了两只小乌龟给我照顾,日前挂了一只,引发了一场小范围关于生命在于静养还是运动的探讨。事情是这样发生的:
自在东莞环湖骑车40公里后,我俨然已把自己当作热爱运动的人士,伴随世界杯的开播,在家里掀起了全民运动的热潮。

我让清月转呼啦圈,她那已细得像藤条的身躯被呼拉圈扭得团团转,让小成成踢足球,从后卫到前锋地满场跑。

这还不够,还把小乌龟赶到院子里全场爬。结果运动后几天忘记收回盆里喂食,其中一只挂掉。小成成的观点是乌龟无需运动,放一个盆子里就可以颐养天年。我的观点是那样吃饱了就睡的生活多么的无聊,我要给小乌龟增添一点生活乐趣。

“你怎么知道人家无聊呢?其思想的复杂性不低于你。”进而解释说,小乌龟像一个老道士一样早已参透宇宙和人生,是唯一自然界现实存在并具有先知先觉的爬行动物。

“一只乌龟就是一个小宇宙,是缩小了的天地。”

既然如是,不论静养还是运动,总而言之要善待生命,罪过罪过。

对话余煊强:怎样为民众?怎样为社会?怎样为组织?

星期五, 七月 2nd, 2010

嘉宾:美国FDA仿制药品注册司副司长

记者:毛冬蕾

问:与美国从原研药到仿制药的发展历程不同,中国走的是一条以化学仿制药为主再到创新的道路。对于仿制药,美国FDA是如何定义的?

仿制药是原研药的一个复制品,要求在剂型、安全性、浓度、给药途经、质量、疗效和适应证都一样。仿制药应可以和原研药相互代替。Hatch-Waxman法案的科学前提就是药学等同和生物等效的药品具有等同的疗效,它们之间可以相互替代。

美国FDA对仿制药的监管和鼓励,大大推动了公众对仿制药的认可。然而,用仿制药替代原研药颇有争议,这是医务人员、制药界、患者及政府官员共同关心的热门话题。这种争论在美国之外的国家尤为强烈。对仿制药审批过程的细节缺乏了解,以及对于支持该审批过程的科学严密性认识不足,常常是这些争论产生的诱因。

问:应该如何看待仿制与原研的逻辑关系,以此更好地促进中国仿制药的研发能力?

强:没有原研药就没有仿制药,世界上很多制药公司都是从仿制药起家的。有了一定的市场积累,再投入创新这是一种可持续发展的策略,要看各个公司对自身的定位。对于新药和仿制药评估的方法,FDA的要求都是一致的,只是在仿制药的申报过程中,利用生物等效性试验就可将药物研发环节中最耗时和花费最大的临床验证环节省略,仿制药的成本得以降低。

 

问:FDA近年来大力倡导的质量源于设计(QbD)其核心内容是什么?

 

强:我打一个简单的比方,大家不是到必胜客去品尝比萨饼测试其质量。相反,质量是根植于配方设计中,根植于设计和制作比萨饼中,存在于比萨饼被品尝前。药物开发也如此。

质量应该被设计在过程中——在配方、制造工艺等——在人们服药之前。质量不能被测试,原因在于即便在一个批次的药物测试中,不是每一片药都能被检测到。更何况,药物先开发、后测试所产生的成本相当昂贵。

 

QbD是一个系统的药物开发方法。它强调要制定目标,并在可靠的科学和质量风险的管理基础上,对产品和工艺具有良好的理解和控制。这就意味着在药品开发中要合理地设计开发产品和生产工艺,这样才能确保预定药品的质量。QbD确定了与疗效息息相关的重要的产品属性,理清哪些是关键工艺参数,建立生产工艺(包括原料药属性、辅料属性和工艺参数)和产品性能之间的关系,并确认其中可能变化的因素。这些知识将用于建立牢靠的生产工艺持续生产质量一致的产品。

 

问:作为QbD理念的发起者、倡导者和执行者,您在业界推广这一理念的过程中遇到的最大挑战什么?

 

强:QbD的理念早在我加入FDA之前就开始酝酿。直到2002年正式倡议,这当中经历了一个漫长的酝酿和准备过程。最大的挑战在于对QbD概念的认知和理解程度。因为QbD将对整个制药工业链条上的各个环节产生影响,从研发到生产,是一次对整体制药环节和流程的革命性梳理和改造,当中涉及到各个学科和各个部门之间的合作。他们的背景不一样,关注焦点不一样,观念不一样,甚至做事方式都不一样,都需要重整再造,这是一个相当漫长和艰辛的过程,无疑对监管机构、工业界和学术界来说是一次巨大的变革。FDA在内部要达成共识,外部要影响欧盟、日本的监管机构。整个过程需要精心部署和全盘计划,以及坚定的信念,只有你相信这个事情,有一群人来推动,方能前行。

 

问:QbD对于中国的仿制药厂带来的影响是什么?

 

强:根据我的观察和接触,中国的仿制药企业正在努力学习西方先进的质量管理理念。美国市场的仿制药厂规模都很大,对比起国际仿制药巨头,如梯瓦,国内药厂的规模还不是一个等级,中国企业相对较小。一个很大的感触是,国内厂家在硬件上基******与国际匹配,有先进的设备,但企业和质量部门的人员需要增加并提高素质。特别是关键人员的素质,如学历,专业,管理经验都有待提升。

 

中国制药业整体科学和资金基础都相对薄弱,药厂更依赖于政府药品审评和监管部门的政策导向。如何有效地将QbD的理念应用于仿制药的研发、生产、审评和监管,不但对提高仿制药的质量,而且对创新药在中国的发展,都有其现实意义和深远的历史意义。相信随着中国API和仿制药制造商进入全球市场以及中国产业界大力推进创新和全球同步开发,中国的制药企业将会毫无疑问地从实施QbD概念和基于科学风险的药物开发生产中受益。

 

问:面对全球化挑战,各国药监药审部门的合作交流日益紧密。从您近年回国开展学术交流的经历来看,您对于中国监管工作感受最深的什么?

 

强:SFDA与美国FDA的一个主要差别是药物审批的权威性。在美国,新药在处一级审批,仿制药在司一级审批(处呈递报告给司,司呈递报告给药审中心,中心呈递报告给局长)。在中国,新药由局领导批准。另外一个主要差别是药品的审批流程。在美国,申请提交给部门或办公室。每个学科,例如化学、毒理学、临床药理学、统计学和治疗,均作独立评价。如有需要,由稽查部门检查制造设施,然后由适应症处或仿制药品注册司批准或否决申请。

 

中国药监部门近年来在提高药品质量管理和鼓励创新上做了很多工作,理念和监管手段也越来越与国际接轨。作为政府监管部门,每当******一个新的改革举措,要想有影响力,需要从科学和政策两个层面来推行,必须从科学上证明你的政策站得住脚。

 

此外,中美两国间的科技交流与合作也大大提高。我相信这些交流将提供一个宽广的平台,促进中美两国政府、学术界和业界组织信息交流和技术合作。在美国的中国科学家应该发挥重要作用,帮助美国人了解中华文化,从而更好地促进人类的健康事业。

 

问:您目前的工作重点是什么?未来FDA在仿制药审评政策上将有什么调整?

 

强:目前我们的工作重点是继续在业界推行QbD,已有不少原研大药厂就QbD实施与FDA开展合作,进而要影响欧洲、日本的监管机构。制药过程是一个长期过程,目前有关QbD的实践往往以原研药为主,仿制药厂正在行动起来。

 

未来FDA在生物等效性评审方面将有一些变化,对于原料药的审批步骤我们也将做一些改进。这是因为进口美国的原料药各个国家的质量相差较大,大大影响了FDA的评审时间。原料药的审评要运用“以问题为导向的审评模式” (QBR),但这个实施起来并不容易,将涉及到新药研发,预计要花3-5年的时间。我想强调的一点是,FDA审评程序不是一成不变的。随着科学技术的进步,它将不断发展和完善。

 

问:您在1999年加入FDA,39岁当上仿制药品注册司副司长,这么多年的职业生涯里您从FDA学到了什么?

 

强:作为一个公务员,每做一个决策,我首先考虑的是民众的利益,其次才是FDA组织的利益,而个人利益必须被抛诸脑后。这也是我做事一贯秉承的准则。怎样为民众?怎样为社会?怎样为组织?必须时刻牢记于心。此外,FDA的权威性建立在科学监管的基础上,完全以科学和事实来施政,而不受其他任何因素影响,这是让我感受很深的。

 

问:对于年轻的科学家和卓越的管理专家,您最想跟他们说什么?

 

强:在我前行的路上,很多人出手相助,激励和引导我实现追求目标。一个人,心里首先要有一个目标,然后就是勤奋和坚持不懈。此外,我想强调家庭第一,我一直用这一原则来对待家庭和员工。每一个成功人士,都应该具备正直、勇气、美德、善良、诚实和忠诚这些优秀品质。他应该像“质量体系”一样行事——言其所言;言必行;证明自己、不断改进自己。

余煊强:令世界药学科学发生改变

星期五, 七月 2nd, 2010

IMG_9479与同事海洋跟小鱼博士的合影。

美国FDA的工作听起来很神圣,也有一些神秘——从那里,公众知道什么药被批准或被否决。事关数以亿计的美国公民健康,必须保证药物的安全有效。

因此,当一个来自中国大陆的移民步入FDA殿堂,并被赋予对每年数以千计从全世界各地涌入美国的仿制药以“生杀大权”,这个人背后艰辛的奋斗历程可想而知。在FDA工作了近十年,现任仿制药办公室科学事务主任,余煊强博士无疑证明了一个华人在FDA这样一个政府机构的出色表现。

日前,记者在“中国首届创新药物与仿制药研发与评估国际化进程论坛”上有幸专访了这位迄今在FDA最高级别的华人审评员。

跨越太平洋

1989年,余煊强横跨太平洋,远赴美国攻读研究生学位。在这片充满机会和挑战的土地上,余煊强开始了新征途。那时他已拥有化学工程硕士学位。他选择不重复许多他在中国已学过的课程,而攻读药学研究生学位。“这是我一生中做的最好的选择之一,” 余煊强告诉记者。

1991年12月,余煊强在辛辛那提大学得到了药学硕士学位。他创下了辛辛那提大学药学院攻读硕士学位的记录,通常须花费3年时间取得硕士学位,余仅用1年半的时间就完成了学业。毕业后,余煊强加入了位于密西根的普强公司(现在的辉瑞),成为一名药学研究人员。

高度紧张的工作并未阻止余煊强继续他的职业训练。1994年,余煊强在密西根大学药学院在职攻读博士学位。
余煊强再次证明了他的抱负和勤奋,用3年时间完成博士学位。
1997年1月,余煊强加入葛兰素威康(现葛兰素史克),两年后,余被选为该公司的首席科学家。毫无疑问,余煊强在葛兰素威康的坚实记录预示着他在业界的光明前景。
然而,在他职业生涯的巅峰,余煊强做了一个里程碑式的决定,“离开制药业加入FDA”。1999年,在他的硕士导师阿贾兹•侯赛因博士的邀请下,余煊强加入FDA研究实验室,成为生物药剂学团队领导。
很快,2001年和2002年,余煊强被提拔为产品质量研究部代理副主任和主任。

2002年,余煊强被进一步提拔为仿制药办公室代理副主任,并被选为FDA高级生物医药研究科学家(相当于美国政府高级主管职务)。他的战略思维、组织和领导能力以及在工程和药学中的训练成就了今天的非凡成就。
两项重要贡献

 
在博士求学期间,余煊强完成了“一项主要的成就”,这项成就对他的事业至关重要:帮助开发了分室吸收和转运(CAT)模型。这个项目“为商业软件GastroPLUS™和Simcyp打下了基础,这些软件现已授权和几乎被全球所有主要制药公司使用。”余说。

分室吸收和转运(CAT)模型是用于预测药物吸收进入血液的一种药物吸收模型。如果药物不被吸收进入血液,将不会作用于全身,使得药物失效。由于人体测试昂贵、费时、效率低,科学家们需要一种预测药物吸收的工具。
在3年时间内,他发表了5篇关于发现结果的论文,开发出CAT模型。今天,FDA正使用GastroPLUS和Simcyp软件进一步加强监管政策。
这仅仅是职业生涯的成就之一。另一个值得注意的,是他对仿制药评价的“基于问题为导向的审评”模式(question-based review,QbR)。2004年,FDA启动了一项QbR计划,2005-2006年间制订,2007年开始执行。余煊强和在FDA仿制药办公室的团队为这项计划倾注了时间和精力。这项计划的目标在于“将仿制药申请质量评价转变为现代和以科学为基础的监管评价体系以保证美国可以获得公众低价、优质、安全、有效的仿制药。”余煊强表示。这项计划使简化新药申请(ANDAs)的提交和评价方式发生改变。

在这项计划之前,业界被要求在提交的简化新药申请中提供信息,但这些申请中鲜有配方和工艺开发方面的共享信息。由于现在的配方设计和制造过程正变得更为复杂,简化新药申请要求提供配方开发和制造方法显得尤为重要。
余指出,这对产品质量评价是至关重要的。增加了业界内部的透明度;业界现在知道FDA希望在他们提交的简化新药申请中提供什么内容,而FDA对质量源于设计(QbD)也有更为清晰的信息。
在FDA内外

 
作为FDA仿制药办公室科学事物主任,在承担一些FDA管理职责的同时,余煊强的研究主要集中在QbD方面。QbD是一项药物开发的系统方法。这意味着通过对配方和制造过程进行设计,确保事先确定的仿制药产品质量。
而余煊强领导FDA仿制药办公室开发的QbR系统通过设计和性能为基础的规范,保证产品质量,减少药品的化学、制造和控制(CMC)补充材料,确保监管审评的质量和效率。这套新的监管体系可能是30年前仿制药监管审评创立以来最具意义的变化。
在由超过250名科学家组成的FDA仿制药办公室,余煊强往往作出关键性的建议和决定。 他实际上从科学的角度参与和办公室计划、政策和程序的决策。
作为一位政府官员,在各种重要事项的会议上,余煊强代表仿制药办公室/中心/FDA,处理事项和与代表不同组织的官员进行协商,包括来自美国国会、联邦政府机构、外国政府、被监管的业界、专业和行业组织、学术界、公共利益团体等。

他的表现影响着FDA通过保证获得安全、有效和高质量的仿制药最大限度地提高美国健康水平的能力。通过他的洞察力和发挥在药物产品和开发方面的专长,余煊强一直在重塑FDA内部的药物评价过程。
余煊强工作中最具挑战性的部分是建立针对复杂药物产品、可以加快仿制药批准的可靠科学标准。2007年,仿制药占美国处方量的67%。加强公众对低成本和高品质的仿制药的可获得性,使他的工作非常有意义。
每一种仿制药的审批,都能为美国公众节省大笔开支。余煊强面临的挑战是,在很多情况下,科学还没有先进到足以满足开发针对仿制药批准的相对简单和低成本的科学标准的程度——因此,现在一些仿制药仍然非常昂贵。然而,随余煊强和他的团队的贡献,仿制药监管正发生变革。
余煊强告诉记者他处理好忙碌日程的秘诀,即便在旅行时也坚持每天锻炼。他通常每天匀出一小时参加体育和健康俱乐部活动,包括步行、跑步、游泳和体能训练。余煊强每天通常在办公室工作10个小时或更长时间,审查文件、与工作人员讨论、组织或参加2~3个会议。而音乐和体育使他在繁忙的工作之余得到很好的 “精神小憩”。
同时担任美洲华人药学会会长的余煊强,从各种意义上讲,都是一位企业家,他具备一个企业家的精神和雄心,正令世界药学科学发生改变。

 

(依然感谢姚立新老师在写稿过程中所做的贡献。)