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药物联合开发:世界是平的

Written on 2009/11/11 – 2:15 上午 by donglei

 

也许从圣地亚哥这个全球最著名的生物医学研究圣地走出来的人,不分种族和国界,身体里都流淌着类似的血液。他们既有科学家的质朴和创新意念,又有敏锐的商业眼光,同时也愿意尝试新的道路。

这或许是鲁先平与金发碧眼的Mireille Gingras在多年后一拍即合的原因之一。鲁先平早年毕业的加大圣地亚哥分校医学院与Gingras从事博士后研究的Scripps医学研究院只相隔一条街道,而两人拉家常式的谈话已发生在数年后某次国际药物研发大会的茶歇时段。

2006年10月,深圳微芯生物科技公司与沪亚生物科技公司签订抗肿瘤创新药西达本胺(Chidamide,HBI-8000)的国际专利许可和联合开发协议,成为中国制药领域首次实现对外国企业授予发明专利使用权的个案,一扇由中美两国联合开发一个创新药的大门由此开启。

游走于中国

“中国”和“制药工业”一起出现在西方报纸头条时,通常极少为扮演正面角色。但提及制药业时,有两点不容否认。中国已成为全球生物技术领域的关键一员,特别是在过去的5年里,政策开始松动、政府允许部分地区进行资本型风险企业运作。与此同时,美国制药业不断抱怨缺乏药物开发所需的新的、高质量的化合物——这个过程的开发成本与日俱增,而资源库却日渐耗尽。

“如果中国和诸如美国这样的制药强国能够实现有机组合,产生的吸引力是巨大的。”这一想法时常出现在沪亚总裁、CEO Gingras的脑海中。近年来,大量在美国顶级机构接受教育和培训的中国人纷纷回国,带回了西方小分子的发现与开发理念,并创办出属于他们自己的生物技术企业。而Gingras此前曾花了3年时间在中国做学术旅游,期间她深深地被中国“海归”们的才能和科研工作所折服,同时也给了她解决新化合物稀缺问题的灵感。

2005年1月,Gingras在圣地亚哥创办了沪亚生物科技公司,专门挖掘中国化合物的无穷宝藏。“这对于不断萎缩的美国制药开发线,可能是一个解决问题的突破口”。Gingras这一创意为沪亚与中国生物医药创业型公司和研究机构之间建立伙伴关系提供了一个独特的机会。

与此同时,自2000年8月回国创建深圳微芯生物科技公司后,鲁先平宛如一位精神领袖,支撑着微芯的团队,其自行构建的,基于化学基因组学的集成式药物创新与早期评价体系是当今国际新药研发的重要手段之一。在某种意义上,微芯被赋予了最浓重的中国药物自主创新色彩。在沪亚寻找合作伙伴的同时,从一开始就将自身定位于全球市场的微芯,也一直在寻找走出国门的机会。

鲁先平算了一笔账,在美国要推进一个药的上市,从Ⅰ期到Ⅲ期临床研究的费用至少需5 000万美元,加上临床前研究,大约6 000万美元。“对于像微芯这样的小企业,独力进行全球开发不是一个现实的选择。”在与几家大型跨国制药企业接洽未果后,鲁先平发现,沪亚的模式很独特——他们利用新化合物在中国的研究数据进行中国区以外开发和销售,同时中国合作方可以保留该化合物在中国的所有权益,这一模式正是鲁先平所期待的。

在双方合作开始前,沪亚对微芯进行了尽职调查(Due diligence),加上谈判期,在经历了长达9个月的准备后,双方终于在2006年10月签订合作协议。“联合开发,co-development,实质上是一个商业模式,在中国目前的政策法规环境下,这是一种适合于国内研发单位将其在研新药推向世界的模式。”双方根据各自的商业目标,对权、责、利进行初步的框定,其基本框架内包括诸如专利许可费用、研究各阶段收入、销售分成以及地域划分等。

高度一致的临床前研究结果

西达本胺是属于苯甲酰胺类药物的一种新的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂,由微芯的科学家使用计算机辅助的合理药物设计和定量构效方法,用已经发表的细菌HDAC晶体结构对SNDX-275和 MGCD-0103化合物进行研究。对这些虚拟的酶-抑制剂相互作用研究使其作出一些预测性的结构改变,最终合成西达本胺。2007年11月,微芯在中国开展西达本胺Ⅰ期临床试验以前,沪亚就与微芯接触,取得了这个化合物的合作开发权,并协助中国的研究团队制定I期临床试验方案。与此同时,沪亚在美国也启动了西达本胺的临床前研究。“沪亚大量利用西达本胺在中国的临床前研究数据进行美国FDA临床研究申请(IND)。这对中国早期药物研发按GLP规范实施临床前安全性评价,PK/PD/TK,原料药和制剂CMC部分的工作带来了不小的考验。”鲁先平说。

尽管沪亚需要在美国重复一部分符合GLP规范的毒理学研究——原因在于这些数据不能完全达到美国标准,但这些中国的临床前数据仍然极为宝贵,足以帮助沪亚了解一种化合物的药代动力学数据和使用剂量,也为评估其安全性提供重要数据,这种化合物具有合理的药品属性。换言之,在本土美国进行这个新的药物候选物的研究时,沪亚可以立即进入角色。

特别值得一提的是,沪亚独立在美国重复的安全性评价实验结果与中国军事医学科学院的报告结果一致,没有任何让人意外的地方。“完全交给美国来做,微芯只是提供一些数据和工艺给他们参考,按照中国的要求去做,而结果是一样的。这说明中国很多研究工作的质量是客观公正的。” 鲁先平说。

在CMC资料提交方面,据早期参与该项目,目前就职于泰格医药科技公司的副总经理陈文介绍,西达本胺的资料提交到美国FDA也是一次性成功,“这说明中国在化学合成上的实力相当强,杂质的稳定性都研究得非常透彻。但中国在CMC审评上与比国外相比还有差距,对成品的分析,中国的杂质要求比国外稍微低一点。”

I期临床试验

Michael Newman,沪亚肿瘤药品部执行副总裁及其在沪亚的同事对在中国完成的西达本胺I期临床试验结果表示兴奋。同样兴奋的,还有今年6月在美国佛罗里达州奥兰多市召开的第45届美国临床肿瘤协会(ASCO)年会的与会专家们。会上,西达本胺包括安全性、药代动力学、生物标记物和抗肿瘤初步疗效等方面的Ⅰ期临床试验结果,吸引了许多参会专家学者的关注。

在该药I临床的试验方案设计上,也融入了创新药国际开发的思路。据陈文介绍,原来的试验方案先按照国内通常的I临床试验方法设计,进行耐受性试验,结果并没做到最大耐受剂量。由于缺乏做创新药耐受性试验的经验,试验按一般剂量爬坡“2倍、4倍、6倍”依次向上做,做到6倍时还没有出现不良反应就会停止试验,这将直接导致未来在Ⅱ期临床入组肿瘤病人时,血药浓度、可能疗效与最大耐受剂量间的相互关系不明确而导致临床研究失败的可能。在西达本胺的临床I期试验的设计上,经过与主要研究者协商,研究团队决定在保证安全的前提下,增加给药频率对疗效和安全性影响的考察。此次试验共设6个剂量组两个不同的给药间隔,以充分了解西达苯胺在人体内的代谢特性,为决定Ⅱ期试验的治疗剂量提供充足数据。“这是一个出色的案例,对该药在其他国家和地区其他人种进行试验有充分的科学借鉴意义,甚至可以减少低剂量组。”陈文说。

“我们知会FDA,不仅仅计划利用微芯的数据用于临床前开发,也将用这些数据来确定在美国开展临床试验的推荐起始剂量。” 让Newman担心的是,这些研究都发生在2006年前后,而从那时起,爆出很多关于中国制药业的负面新闻。“至少可以讲,这并不是说服FDA相信在中国进行试验得出数据的好时机。”幸运的是,FDA迅速作出回应,对西达本胺的I期临床试验计划作出正面评价,FDA愿意接受中国的临床前和I期临床数据作为美国IND以及I期临床试验启动的支持数据。这使得Newman及其团队的担心烟消云散。

Newman对微芯在中国开展的西达本胺的I期临床试验数据的评价相当高,“与在此阶段临床试验的典型抗癌药物临床试验的数据一样好,甚至更胜一筹。”这种纳摩尔级剂量、具有良好的口服生物利用度的HDAC抑制剂半衰期达18小时,远高于异羟肟酸(Zolinza)的2小时。此外,观察到的剂量限制性毒性为胃肠道相关,增加西达本胺同其他抗肿瘤药联合应用的可能性,包括目前治疗非小细胞肺癌的标准顺铂+卡铂疗法,以及可能与治疗非霍奇森氏淋巴瘤的美罗华(Rituxan)合用。由于皮肤T细胞淋巴瘤治疗药物研究较多,西达本胺/HBI-8000在这两方面的应用将是沪亚在不久的将来要关注的所在。Newman补充道,这只是首次试验,该化合物仍将进行更多的患者试验。

物色更大的买家

目前,西达本胺在中国的临床研究已经进入Ⅱ/Ⅲ期阶段,临床试验正在中国医学科学院肿瘤医院、北京肿瘤医院及协和医院等13家医院展开。“我们每往前走一步,多做一步就代表一个里程碑,就会按合同获得阶段性收入。”鲁先平说。在中美适应症的开发上,鲁说双方会根据不同的临床需求考虑,“在中国,我们会考虑某一发病率高一点,也许这个病症在美国已经有了有效的治疗手段,而中国并不一定有,显然我们要从中国的临床需求角度去考虑。”鲁先平强调,数据共享是联合开发最大的优势,通过双方的委员会随时保持信息沟通,双方可以向对方提出修改和不同的建议,但没有否决权。

David LePay是FDA临床科学的资深顾问,他一直都拒绝对任何临床研究中的新药申请进行评价。但是他却认为沪亚的模式“可能是最好的”,因为他们在研发早期就来到了FDA。“应用来自美国以外国家的临床前数据是有特殊规定的,但是事情也是可以灵活掌握的。”

目前沪亚的数据库中有大约30%的化合物已在中国获得临床试验批件,Gingras称之为“甜蜜的部分”,并有大约15%处于临床研发阶段。具有敏锐商业头脑的Gingras目标十分清晰:一旦早期(研发)化合物得到了认证和许可,沪亚就使用中国的数据来决定:哪些实验需要在不同的临床和实验室标准下进行重复,哪些进一步的效能和毒性研究还需要进行,以便使这些化合物满足西方国家研发过程的要求,其中包括研究中的新药。作为药物开发的最终目标,沪亚计划将其化合物全部出卖给大型药企,以获取相应的利润。Gingras 说:“我们的模式只做到Ⅱ期,就不再继续下去。”

沪亚和微芯正在考虑是否可以开展一个全球多中心同步开发研究,“如果我们的兴趣不一样,那么也没关系,我们做我们的,他们做他们的,但可以互相共享研究结果。如果美国的研究结果更好,微芯可以马上拿过来使用。只要是通过规范临床试验取得的数据,都是有价值的。所以说这是一个非常重要的理念,是联合开发一个重要的精髓。”鲁先平说。

如今,在各种国际多中心临床试验的研讨会上,与跨国药企的研发人员大谈如何到中国做临床研究不同,鲁先平总会反其道而行之,与专家学者们分享一个中国自主研发的创新药到美国做临床试验乃至上市的故事,用“世界是平的”解释药物开发的真实意义。

(2009.08)


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