临床试验申请（CTA）审批时间为何总是长得令人难以忍受？临床研究申请（IND）和新药上市申请(NDA)何时才能分开对待？CM&C的要求能不能不那么苛刻？境外生产的全新化合物可不可以在中国开展早期试验？台下，蓝眼睛、高鼻子、金黄头发，他们是辉瑞、拜耳、诺华、葛兰素史克、赛诺菲-安万特，他们的神情专注，目光热切，他们的问题敏感、尖锐、侵入。台上，中国食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）官员正襟危坐，他耐心聆听，细细阐释，语调平和。

这是一次围绕在全球新药同步开发中如何将中国利益与国际性利益联结的探讨，深刻剖析了长期以来倍受业界关注的中国CTA审批时间过长背后的深层原因，充分展现出中国对于加入全球同步临床研究更加开放的姿态。11月9～11日在上海召开的主题为“2008临床试验在中国：全球临床开发高峰论坛”（CHINA TRIALS 2008，Global Clinical Development Summit）的会议，汇聚了来自中国政府、制药公司、国内研究机构和CRO公司的200多名全球药物开发领域顶尖级人物，共同就 “中国参与国际多中心临床研究”这个话题所能涉及到各方利益，进行了全方位博弈。

搭建适应同步开发的监管框架

 “全球同步临床研究正逐渐向中国转移，大家是否做好了准备？”来自CDE审评管理与协调部的冯毅部长，代表药品评价机构，带来了监管部门在临床试验东移过程中观察到的现象和引发的思考。

“中国国际多中心临床研究近年来的发展与整个亚太地区和全球的变化趋势相吻合。”冯毅说，无论从申请的比例还是从批准的变化上，都有所增加。2002年前，对国际多中心临床，我国《药品注册管理办法》中无明确的规定，只有少量的R&D临床研究在临床实施。2002年后设定了相应条款，明确在中国开展国际多中心临床试验的要求。来自CDE的数据显示，中国受理的国际多中心临床试验数目从2002年的3项增长到2007年的70项，其中获批的国际多中心临床研究为53。庞大的病人群体、快速的受试者招募速度、基础设施完备的临床研究机构以及高素质的研究人员等，都是业内周知在中国操作临床试验的优势。如何加快中国临床研究的国际化进程，缩短目前中国与全球乃至亚洲国家并不同步的审批时间，所有的挑战似乎都来自于政策法规的设定和审评质量与效率的考量。

 冯毅指出，一个新化合物实体从前期研究到投入使用，最为关键的环节就是临床试验阶段，从早期发现到IND再到NDA阶段，需要监管部门与业界围绕这一阶段进行科学的政策设定，“由于历史原因，中国是一个由仿制药发展起来的国家，我们的政策和法规带有仿制药监管的烙印。如何应对中国加入全球同步开发的趋势，需要与业内一同思考。”

以1984年通过的《药品管理法》为母法，我国药品相关法规和规范体系在20多年中逐步搭建和完善。随着中国参与世界经济发展的进程加快，全球公认的科学监管理念和手段被不断引入中国，相应的技术指南和技术规范也纷纷出台。中国在全球药物研发大环境下，已基本建立能够适应全球同步临床研究的监管框架。特别是新版《药品注册管理办法》的颁布与实施以及《药品注册特殊审批管理规定》的即将出台，为鼓励创新营造出良好的政策条件。

明晰IND过程中的角色定位与责任

针对业内反映较多的IND和NDA需分开对待以及CTA审批时间过长的焦点问题，冯毅充分结合我国国情和CDE的实际情况，分别做了细致的阐述。从国际上看，已有越来越多的国家和地区引入FDA的IND机制，在药品监管中把对临床研究的监管与上市许可的管理区别开来。上市许可必须获得充分的有效性数据、必要的安全性信息和全面准确的质控信息。而临床研究是一个过程，除了研究假设和已知及未知风险外，其他均在变化中。IND是追求或者获得支持NDA评价中所必须的安全、有效、可控的科学数据的过程。“在这个过程中，必须明确各个环节和层面的角色定位和职责，明确申办人、伦理委员会、临床研究基地、CRO、PI等责任，根据不同阶段有不同的关注点。” 例如IND方案和计划是否完备？前期的非临床安全性研究是不是能支持所要开展的临床研究？CM&C的研究基础是不是能够支持所要开展的方案设计？谈及如何建设IND机制，冯毅强调，需在法规科学层面上建立IND机制，使早期临床研究能够在中国同步开展，在管理和相应的程序上，从批准临床研究逐渐向“备案制”的方向发展，不断加强临床研究进程的监控和管理，在CDE内部优化程序，加强与申办者沟通交流，与监管部门的合作。而据CDE审评管理与协调部副部长江京俐介绍，即将于年底前出台的《药品注册特殊审批管理规定》中，特别设立了“单独立卷”的渠道，申办者可以将一个创新品种研发过程中开展的研究形成高度概括的文字综述，便于审评人员快速浏览，在短时间内知道该品种的概貌。审评人员如需要了解细节，会通过这份综述寻找对应的资料。“特殊程序”将从“单独立卷”开始，尝试像国外的做法将IND和NDA分开对待。

“IND机制是一种比较好的模式，能够促进新化合物进入人体试验的探索，也可以保护受试者的安全，对风险加以准确的控制。”冯毅说。

审批时间长是一个表象

而另一个极为敏感和瓶颈性的问题直指中国CTA审批时间。来自业内的声音认为，中国CTA审批时间与亚太地区相比过长，导致本地公司不能同步参加更早期的全球临床研究，同时缺少必要的申请前的沟通和交流，以及过多的CM&C要求，而审评过程中问题发散、不能聚焦在特定的研究阶段等都是直接影响公司总部是否将中国纳入全球开发计划的重要原因。   

“是的，时间缩短，这一点非常重要。如果中国的政策可以让申办者尽早地知道最终结果，我想会有更多跨国公司愿意把临床试验拿到中国来做。我们可以在全球范围内进行试验项目的部署。”一位参会的跨国药企高管说，在中国进行新药开发，需要花上3年时间，一年的时间用于CTA，然后做临床试验，而大部分临床试验都需要6个月左右的时间，还需要额外9个月的时间准备数据资料，然后进行NDA，这样又一年过去了。“用英语来说，就是你已经错过机会。中国如果想要与其它国家同台竞争，必须在政策上增加其可预见性和持续性。”

冯毅在他的幻灯片中给出了从2002～2008年各年度中国国际多中心审批时间分布。国际多中心临床审评的时间大部分在7个月，认为有如下四个原因造成了目前审评时间的现状，第一，申办者提交的临床方案不清晰，申请时临床研究方案不清晰、无法评价、需要发补；第二，申报资料问题，其中申报资料不符合要求，未提供充分支持临床方案的非临床安全性研究和药学研究资料；第三，沟通问题，跨国公司本地的注册申请人不能答复评价机构提出的问题，需要获得国外总部支持后才能继续审评；第四，审评人员不足，CDE的审评人员还需处置其他类型的申请。

对于本地负责注册人员的水平有待提高的问题，惠氏亚太临床研究开发部副总裁苏岭、默克亚太区药审政策研究总监李自力、强生注册事务部总监李卫平和辉瑞资深首席科学家童成都一致认为，跨国药企本地注册队伍需要有长足的提高，在外企注册人员中需在法规、产品研发方面不断提高专业水平，对其负责的产品和项目，注册人员必须做到“知其然”也要“知其所以然”。“中国新药审评人员的水平越来越高，我们本地的注册人员能不能正确理解问题的关键所在，进而圆满地分析和回答审评员提出的问题？本地注册人员不应仅仅是CDE和其研发总部之间的传声筒。”苏岭说。赛诺菲-安万特全球临床研究副总裁江宁军称，为加强本地注册人员与CDE的沟通交流能力，需重视注册人员的知识结构和经验，具有医学背景的人才是其首要考虑的，此外，临床研究团队要熟悉各个项目，深刻理解整个试验方案的各个环节，培训第一线的注册人员很好地回答CDE提出的各种问题。同时，跨国药企总部的临床专家需要一同参与同CDE从科学理念层面上的交流，“这需要全行业一起努力。” 江宁军说。

“审评时间长只是一个表象，只有通过继续奉行鼓励新药创新的国策，努力建造以良好审评注册管理规范(GRP)为基础的药品审评注册管理机制，才能为这种时间上的缩短奠定可持续的基础。”这是SFDA药品注册司司长张伟今年4月在日本提出的观点。

在金融危机大环境下，中国再一次成为了世界经济的关键词，而中国的医药市场未来必将跻身于世界前列，成为包括临床试验产业在内的各路热钱流向的地方，“但中国的药物研发还不是世界的领头羊，希望能跟业界携手，使中国的创新能力不断提升。在这块土地上，欢迎那些负责任的公司来开展临床研究，推动中国的创新能力，给中国的患者带来更多福利。”冯毅说。（2008.11）

以中韩日为代表的亚洲各国和地区正在调整步伐，踌躇满志地迎接药品开发全球一体化时代的到来。而中国在这场竞赛中也不甘人后，在积极参与国际事务的同时，努力营造良好的体制、机制和政策环境。

在过去的十几年中，由欧盟、美国和日本三方发起的“人用药品注册技术要求国际协调会”（ICH），一直在深刻地影响着亚太地区药品管理部门的组织构成及监管理念的形成。然而，这种单向影响的模式将很快被打破。近日，在马来西亚吉隆坡召开的国际制药商协会联合会（IFPMA）第五次亚洲药品注册会议（5th Asian Regulatory Conference）上传出消息，ICH已经正式邀请中国、俄罗斯、巴西、韩国、马拉西亚、印度、中国台北七个新兴市场的药政当局，加入ICH的“全球合作组织” (Global Cooperation Group，GCG)。随着ICH对中国要求直接派员参加GCG的工作，中国在亚洲乃至全球的新药开发进程中发挥的作用和影响力必将增加。同时，ICH对于中国在参与全球事务时所能分担的责任的期许也将加大。

中国成为ICH GCG正式会员

3月11～13日，超过250名来自美国、欧盟、英国、中国、澳大利亚、日本、新加坡、马来西亚、菲律宾、印度等国家和地区的药政管理人员和企业人士聚集在马来西亚首都吉隆坡，共同出席第五次亚洲药品注册会。中国国家食品药品监督管理局药品注册司、安监司、药审中心以及药品生物制品检定所也派出了阵容强大的8人代表团。该系列会议与前几次会议一样，侧重于药品注册法规方面的交流，目的是促进政府与行业紧密关系的发展，使药品审评过程更透明，并不断得到改进。

有关亚洲药品开发战略的议题正变得越来越火。如同绝大多数参会人员认为的那样，亚洲将成为最重要的新兴市场之一。该地区如何更好地融入新药的全球开发，ICH如何兼顾亚洲各国的特殊性作及时的调整与协调，在这次会议上充分得到讨论。其中，“ICH GCG：亚洲怎样扮演参与药品全球开发的角色”是最引人关注的话题之一。ICH为和非ICH国家和地区沟通交流，同时应对三个ICH区域以外越来越多的国家对ICH及其指导原则的浓厚兴趣，作为ICH协调委员会的一个分会，GCG于1999年应运而生。最初该组织的主旨是解决关于ICH相关的一些信息解答。但逐渐地，该组织与来自全球不同地区的区域性协调组织（RHIs）建立了积极的合作关系，使非ICH地区的ICH指南的应用和实施更加有效顺畅。目前，在推动对ICH指南和与其实施相关的问题的理解上，GCG已在非ICH地区取得了实质性进展。

 2007年，ICH意识到需要对现有的GCG原则和程序进行某些调整以更好地适应目前全新药物研发的潮流。协调委员会因此决定邀请一批药政机构加入到未来的GCG工作中。

作为亚太经济合作组织（APEC）在ICH GCG的成员代表，国家食品药品监督管理局药品注册司的丁建华出席了此次会议并作了相关演讲。分析认为，此次中国被正式邀请成为GCG的成员之一，中国在GCG里所施加的影响将会大大增强。通过立章建制来促进事业的发展，GCG是一个极好的窗口。

日韩发力引领亚洲

“自21世纪以来，东亚各国都积极参与国际多中心临床研究，韩国、中国台湾、新加坡等国家和地区已在这个领域积累了丰富的经验。日本确实落后了！”日本医药品与医疗器械局（PDMA）的Kazuhiko Mori在会上的一番肺腑之言，让世人看到了日本奋起直追的决心。2007年9月，日本颁布了“全球临床开发基本原则指导指南”，该指南鼓励跨国药企更多地把日本加入新药研究范畴，为日本参与全球药品开发提供了基础理论指导。日本厚生省还决定在2008年对新药审评制度进行改革，审评人员比2007年人数增加30%，在2009年引入提前对药物安全性进行评价的“预先审评制度”。正是这一系列的改革举措，将一改日本因新药审批迟滞而长期遭受诟病的局面，使世界把焦点重新聚焦到日本。日本或将成为带领亚洲其它国家进行区域性临床研究的龙头。这种理念和态势，无疑是对亚洲国家的一种挑战。

与此同时，韩国近年来在临床研究方面的表现也非常突出，这在韩国药监局（KFDA）药品评价中心朴仁淑的报告中可见一斑。韩国药政当局在IND（临床研究新药）和NDA（新药上市申请）实施分开对待后，2004～2007年在韩国进行的国际多中心临床研究激增了241%。而在这些研究中，早期临床研究的比例在逐年增长。韩国能取得今天的成就，追赶上全球的步伐，确实有较多优势存在。如韩国的临床试验审批时间较短，KFDA与伦理委员会会同时对临床研究申请进行审核批准。

在这次会议上，来自中国台湾药审中心主任陈恒德的报告也引起了与会人士的关注。秉承了美国药品审评和研究中心（CDER）的审评思路和体制的中国台湾药审中心，在2007年推出了一系列新的审评理念。当中对于临床研究技术审评采用了与CDER如出一辙的“Safe to proceed with recommendation”审评制度，着眼于对申办者的指引和提供建设性意见。这一制度的实施同样缩短了审评时限，使中国台湾在亚洲临床研究中显现了区域性优势，2007年该地区开展的国际多中心临床研究已达147项。

药品注册质量管理规范

 随着中国药监事业的不断向前和自身执政能力的不断增强，药品注册质量管理规范（Good Regulatory Practice，GRP）——一个如同GCP、GMP的国际标准规范将越来越多地得到中国药品监管当局的思考和借鉴。在此次会议上，来自EMEA、美国FDA的重量级官员向与会人士介绍了欧美药政部门近年来在法规制定、审评理念的实践和感悟，那就是科学决策，重视审批和监管过程，强调决策的可预见性。其目的在于创造一个公平、公开、公正的法规制定流程和环境。

 事实上，为加强药品注册方面的国际交流与合作，提高我国药品注册审评法规和指南制定的科学性，早在2006年12月，由国家食品药品监督管理局药品注册司主办的“良好审评管理规范（GRMP）和良好指南制定规范（GGP）研讨会”在北京召开。这次会议的宗旨是了解美国FDA关于审评管理规范方面的最新动态，借鉴国外的药品注册管理经验。去年10月颁布实施的新的《药品注册管理办法》第六条明确规定，药品注册应当遵循公开、公平、公正原则。原则本身便是体现良好审评管理的基础。转变传统行政审批为阳光工程，设计科学、公开、透明的审批事项运转流程，中国药监部门自我规范的意识已经具备，正逐步迈向科学监管、优质监管的新征程。而新药审评程序和机制，是药品监督管理的最重要环节，合理分配资源，加强继续教育和知识更新，重视与申办者的交流，早期介入随时掌握有关的具体情况，这对于审评新药有着巨大的意义。

亚洲各国和地区正在调整步伐，踌躇满志地迎接药品开发全球一体化时代的到来。而中国在这场竞赛中也不甘人后，积极参与国际事务。据悉，又一场有关亚洲药品开发战略的研讨会议（East Asian Pharmaceutical Regulatory Symposium 2008）将于4月15日在日本东京举行，共同商讨东亚各国在临床研究领域的可协作性。届时中国药监层面将派出精兵强将，展现中国的姿态。(2008.03)

尹鹤群在距离他工作地点271公里的泰州，感受到了国家医药宏观经济的脉搏。从上海浦东新区张江高科技园区的诺华中国研发中心驱车3小时，这个回国不到一年的药代动力学博士，听到了来自中国政府高层对于医药重大创新设想与实施的声音。

来自国家层面的体系创新

 “2008至2010年，国家预算计划投入66亿元，力争研发出一系列治疗恶性肿瘤、心血管疾病等10类重大疾病的创新药物。”6月10日，全国人大常委会副委员长、国家重大科技专项“重大新药创制”综合论证专家委员会主任委员桑国卫院士，出席“新药创制与CRO高峰论坛”，并作了长达一小时的报告。这是由全国医药技术市场协会、中国医药企业管理协会主办，泰州医药高新技术产园区、全国医药技术市场协会CRO联合体承办的为期两天的国际会议。桑国卫围绕重大新药创制专项，分别就我国医药创新体系的构想、总体目标、重点任务、平台招标原则、组织实施过程、预期实施效果等内容进行了详实的阐述。来自政府层面、各大科研院所、制药公司、药物临床试验机构和CRO公司的参会者，像尹鹤群一样，从全国各地闻讯赶往泰州，捕捉国家最新的医药政策走向。

 两年前全国科技大会对自主创新的定位和规划，将各行各业的自主创新浪潮推向了新的高度。在这次浪潮中，医药卫生行业也在为建设创新型国家寻找落脚点。在党的十七大报告中，制药行业的问题被首次提及。胡锦涛总书记提出，建立国家基本药物制度，保证群众基本用药，扶持中医药和民族医药事业发展。2007年12月26日，在国务院总理温家宝主持召开的国务院常务会议上，“重大新药创制”成为审议通过的3个国家科技重大专项实施方案之一。“医药产业不仅仅是做药的问题，而是具有国家安全战略意义的行业。如果没有大层面上研究思路的演变，做大药市场的战略转变，我国的药物创新无法推进。”桑国卫说，“在此层面上，必须考虑整个医药体系的创新，因为它比药物创新的内涵更广。” 

 经过两个月对广东、四川、辽宁、河北、北京等11个省市的60家从事新药研究、开发的科研单位、高等院校和主要企业的现场考察，专家组的深入论证，今年3月，重大新药创制已正式全面启动。

创新路上一起跑

尹鹤群在听到进行医药体系创新的阶段目标之一，是拥有1～2个自主研制的新药在发达国家完成临床试验，国家要为申请新药国际注册打好基础，非常高兴。一年前诺华总部决定在上海建立全球第8个研发中心，尹作为公司药代动力学领域的专家，首批派到中国。他所在的药代动力学部门，全程参与药品研发从最早的药物研究，动物实验到I期临床试验，再到最后药品注册上市。该部门的主要职责是解决药物首次应用于人体后对研究新药的人用剂量、给药方式的选择等问题，以支持诺华全球的新药研发计划。让他更加惊喜的是，在临床研究申报和审批环节目前存在时间过长——这一制药外企反映得最多的问题上，桑国卫也在他的报告中提及到：“为积极鼓励药品创新，并充分考虑到新药研发全球化趋势和国际药品审评机制接轨，2007年9月SFDA起草了《药品注册特殊审批程序实施办法（征求意见稿）》，我希望能尽快正式公布实施。”

 按照尹鹤群对重大新药创制的解读，中国要做自主创新药物，在全球注册上市，一类新药的早期临床研究势必会逐渐放开，新药申报的法律法规也会越来越与国际接轨。“以往都是听到自下而上的声音，这一次，从国家领导层面来看，非常支持创新，也鼓励改革。接下来的关键就要看执行层面了，各个环节怎样实施这个重大专项，制定和改善法规。” 尹鹤群说。

 甘荣兴的名片上印的头衔是中国科学院上海生命科学研究院研究员，就在数星期前，他刚刚任满两届上海生科院副院长，并获得了中科院颁发的荣誉证书。据甘荣兴介绍，承担过国家和地方重大科研任务，并自主部署一批“前沿领域项目”的上海生科院在此次重大新药创制专项中是积极的参与者，参与了部分大方案的勾画和讨论，其支撑单位之一的上海药物研究所也将直接参与，围绕药物靶点、化合物筛选、作用机理等做一些临床前的研究工作。而此次重大专项，不再像以往较为平均的资助支持，将重点依托长三角、珠三角、环渤海等技术、产业优势区域，构筑国家药物创新技术体系，培养高水平专业人才队伍，为创新药物研究开发提供技术支撑。“我们希望集中力量办大事，所以只能好中选优。”桑国卫介绍的平台招标原则显然非常适合上海生命科学院这样一个以产出“一流成果、一流效益、一流管理、一流人才”为使命的生命科学研究机构。问及此次重大专项的意义与以往国家科技项目的不同之处，与甘荣兴一同前来参会的上海生科院的张炯博士做了一个形象的比喻，他说：“这次是打强心剂，中国的新药创制要站起来了。”

桑国卫指出，要培育一批药物创新试点企业和产学研联盟，推动企业成为技术创新的主体。然而让甘荣兴感到有点无奈的是，尽管他们研究出不少有苗头的项目，但由于后期开发需要技术和资金上的巨大投入，最终合作的往往是国外大型制药公司和生物技术公司，转让给国内企业的极少。随着新药研究与开发的成本和难度日益增大，跨国公司逐渐实施研发东移战略。仅在去年一年，就有罗氏、诺华和葛兰素史克在张江建立了涵盖药物研发全过程的研发中心。其收购新药研发成果、争夺优秀人才的状况难以避免。“外企就像一个长跑健将，在新药创制的路上，会带着国内企业一起跑。”尹鹤群说。
是否匹配市场需求

当了20多年心内科大夫的北京大学第三医院药物临床试验机构主任李海燕是这次参会中为数不多的来自医疗机构的人士，她被安排在第二天临床研究分会场中作一场关于临床试验研究者与申办者合作的报告。听完桑院士的报告，她颇有感触。特别是讲到要让我国自主研制的创新药物走向国际，部分单元技术平台实现与发达国家互认时，桑国卫说：“现在，不要以为我们参加了国际多中心临床试验就达到国际新药开发的水平。这是两码事，这是人家设计的临床试验方案，规定了我们怎么做，怎么管理，我们填的数据都被收走，中国只是一种跟随，做一些桥接的研究，还不能算跟国际接轨。”李海燕认为，新药开发最后的一个环节是在医院的临床研究机构完成，尽管临床研究、CRO市场近年来发展迅猛，但医院对于新药开发，从意识上，从认识程度上却不完全匹配这个市场。“需要有不同层面的人给医院临床试验相关人员洗脑，才能跟得上整个新药创制的大环境，保证新药临床研究的质量。”李海燕说，药物临床研究应该以学科发展的眼光来看待，作为申办者的制药公司更应充分考虑中国的法规，国情及受试者的补偿原则。“我们现在还处在需严格按照国际标准操作临床研究的阶段，真正自己组织国际多中心研究，让别国参与，还有一段过程，但至少是创新的一个方向。”

此次大会参会人数最为众多的当属来自CRO公司的代表。论坛的另一个重要内容，是国内首个CRO联合体的揭幕。作为专注于中国合同研究组织的行业协会，CRO联合体为CRO企业提供活动平台。本次大会专门设置了业务对接的环节，一些诸如北京依格斯、杰城科技、WATERS等较具规模的CRO公司也在现场布展。对于该联合体的成立，他们有很多期待。除了能促进业务往来与交流合作，有业内人士最关心的是，不同法人主体单位分别承担研发外包价值链的不同环节任务，在操作规范不兼容时，如何联手共同承担一个大的项目？对此，CRO联合体秘书长宫岩华表示，联合体致力于避免由于低水平重复研究行为不规范给外包服务带来的混乱局面，以民间组织的形式，向政府提出改进医药研究质量相关法规和政策方面的各种建议。同时将与国内外专业组织联合开展研究人员资质认证，提供医药研究专业培训，解决人才不足等问题，保障新药上市研究的质量和在时间上的要求。

 而在CRO的选择上，本次会议临床研究分会主持人诺华公司的赵戬博士表示，质量永远是放在第一位的，除此之外，他们还看重软件，CRO的文化和理念是不是与制药公司相匹配，而制药外企并没有偏好选择跨国CRO，诺华与北京凯维斯的合作就是一个很好的例证。

 “如果说国外寻找CRO提供外包服务是考虑到成本及人力资源因素的话，中国本土企业更应倚重CRO的技术资源，CRO或将促进中国新药创制各方的内部融合。”桑国卫说。

强调顶层设计、明确目标、宏观布局，通过“重大新药创制”的全国大协作，带动新药创制各个环节一起跑，泰州会议的脉动仍在继续。  (2008.06)