与驻沪记者小康合作的一篇文章，Frank刚把文章修回来，增加了许多专业和关键的说法。特别提及中国的临床前试验数据还未完全被国际认可(如OECD成员国)，这意味着用于全球注册目的临床前的研究将可能在国外进行，值得关注。

一个重磅炸弹的中国接力

一方面是跨国药企寻求研发外部合作的战略践行，一方面是科研院所对于基础成果转化为临床药物的渴求，两者的碰撞或将催生中国的“重磅炸弹”。

6000万美金，有望成为重磅炸弹的一项蛋白抗肿瘤药物专利，这是赛诺菲-安万特日前与上海生命科学院所开展的一项合作交易。通过签订专利与技术许可合同，赛诺菲－安万特公司已获得上海生科院的授权，将在全球范围内进一步开发该项抗肿瘤新药物。

赛诺菲与上海生科院的合作在某种意义上，有如一场研发接力，充分体现了药物研发的全球化分工合作。在一个“重磅炸弹”可能形成路径的背后，除了凸显企业与科研院所的联盟意义，对于中国而言，随着全球药物同步开发进程的加快，需重新审视在创新链条上的角色定位，而后期临床出开发能力以及整体创新环境迫待加强与改善。

最好的时间点

“这是对我们实行合作式研发战略的最好鼓励。” 赛诺菲－安万特全球研发副总裁、亚太研发总裁江宁军难掩兴奋。两年前，赛诺菲-安万特与上海生科院签订战略合作伙伴协议，锁定在糖尿病、癌症和中枢神经系统疾病领域开展合作研究。而此次专利许可就源于双方在肿瘤领域的研究进展，是一项由上海生科院生物化学与细胞生物学研究所发明的蛋白抗肿瘤药物专利技术，作用机理在于阻断肿瘤的血管生成，有望治疗多种癌症，其中包括肝癌等在中国高发的癌种。

“做基础研究是个长期的过程。我们生科院对这个项目已经做了多年的基础研究工作，已有一定基础。与企业的合作，加速了开发进程。”上海生科院副院长吴家睿指出。

据了解，该药物是针对新药耙的首创新药，是癌症治疗领域的突破，该项原始创新成果的专利保护范围将涉及几十个国家和地区。这意味着如果研究获得最终成功，该成果可望成为癌症治疗领域的新的重磅炸弹。

良好的前景吸引赛诺菲－安万特下注。根据合同约定，上海生科院生化与细胞所发明的蛋白抗肿瘤药物的专利与技术授权赛诺菲－安万特公司实施， 6000万美元并不是一次性付清，而是先付一笔入门费，然后按照每一阶段的进展支付，当所有临床指标和注册完成后6000万美元全部支付完毕，之后生科院还将每年获得一定百分比的销售额提成。

事实上，这正是体现效益共享与风险共担的国际惯例。原上海生科院副院长，上海医药临床研究中心主任甘荣兴评价说：“根据化合物的重要性，创新药的价值会随着研究上市进程的进度而梯级上升。如抗肿瘤药，一个新化学体完成临床前的价值大约在500万美元，临床I期完成的价值大约在1500～2 000万美元。最后卖给国际大型制药公司的价格有可能高达2500～5000万美元。因此，这种合作模式对于中国科研单位而言，必须运用知识产权战略，辅助那些资金来源困难的研究项目做一些早期临床研究使项目增值，既能卖得好价钱又不会卖得太早。”在他看来，此次上海生科院对项目的转让正处于一个最合适的阶段，而且在没有临床前和临床研究按数据的情况下能卖到6000万美元价格很合理。该药前期发现全部在上海生命科学院进行，专利转让后由赛诺菲－安万特进行全球开发。

“我们正在为临床试验做准备工作，包括对该生物制剂的制造和质量控制的开发以及临床前安全评价等。”据江宁军透露，从临床前到进入I期临床研究大致需要两年的时间。在进展顺利的前提下，药物的最后上市会在十年以内。

后期开发待突破

“我们科研机构擅长的是前期基础研究，现在的一个重大课题就是转化，即怎样把基础研究和应用结合起来，尽快的把基础研究成果应用到临床，这就需要与企业进行合作。而对企业而言，要实现在短时间内最有效的研发，同科研单位合作是个非常好的方式。未来大型企业与生命科学研究院所的联盟是一个必然发展方向未来”吴家睿指出。事实上，上海生科院目前已有一个20多人专业从事知识产权转让的团队，该团队人员构成都有生物医药或法律背景，全程跟踪科学家的药物发现，专门进行项目评估、申请专利及洽谈项目。

据了解，上海生科院对此项目的运作完全按照美国产学研的模式在进行，该交易也被业界视为非常传统和经典，“科学发明不等于有专利，有专利不等于能许可。首先科学发现要全球认可；第二是要拿到全球知识产权；第三是卖一个好价钱。这是一个很长的过程。”甘荣兴说。

正如江宁军所指出的：“中国科研院所前期药物筛选能力很强，而跨国公司则有后端的药物开发优势，有强大的临床研究团队，这是一个很好的合作模式。”甘荣兴相信“这种交易会越来越普遍，体现了药物创新的分工合作。”在他看来，这种交易的买家主要将集中在跨国企业，原因在于“跟整个研发水平有关，这种药物后期全球开发需要国际化运作，临床研究也是以欧美国家药品上市注册标准进行，而国企整体水平、资金、人才尤其是政策环境都远远没达到，只有跨国巨头才会有兴趣和实力将如此早期阶段的化合物收入囊中。”

对江宁军而言，目前最迫切的是推进临床前研究的GLP进程和国际有关组织的认可。由于中国的临床前试验数据还未完全被国际认可(如OECD成员国)，这意味着用于全球注册目的临床前的研究将可能在国外进行，“中国早期药物发现能力、化学合成能力非常强，但是从前期到临床研究前这一阶段，与国际还存在差距。”

据透露，目前赛诺菲正同步在中国、其他亚太国家及其公司内部进行安全评价性实验，尽快推进首次人体试验是目前的重点。

江宁军认为，从临床研究的阶段来看，跨国公司不会出于成本的考虑将首次人体试验阶段放在中国操作，因为其投入与Ⅱ、Ⅲ期大规模的试验相比是非常低的，而且可供选择的国家和地区很多。

但如果中国能够更早地参与一个新药的前期研发，将更早地介入到后面的Ⅱ、Ⅲ期试验，因为整个新药开发是连贯性的。

“如果中国仅仅是参与Ⅲ期，只是入组病人，实施试验，那么中国就成了一个巨大的CRO，整个试验的核心没有带到中国，在知识层面和理念上并没有得到很大提升。在这一层面上，我们希望中国能参与全部的开发环节，这样真正意义上的新药可以完全从中国产生。”江宁军说。

据介绍，不久前升级为亚太研发中心的赛诺菲上海研发中心将调动其亚太临床资源，完全以欧美药品注册标准进行后期开发。

“中国需要在创新链条上定位角色，加强后期开发能力。如何在发达国家完成临床试验，实现数据认可和销售分成，对于那些具有独家创新品种的研发企业和科研院所来说，我们的路还有很长。”甘荣兴指出。

重新更新一下经报社头版编辑姚嘉修改编辑的文章，她是一个特别认真的头版编辑。这篇群访的稿子，除了上海医药临床中心那段，实质内容欠缺。

伦理委员会角色作用向国际靠拢

国家食品药品监督管理局（SFDA）日前出台了《药物临床试验伦理审查工作指导原则》（下称“《指导原则》”）。这是我国第一个关于药物临床试验伦理审查的指导原则，旨在加强对伦理委员会药物临床试验伦理审查工作的指导，切实保护我国新药受试者的安全和权益。

无章可循制约临床试验水平

随着药物临床试验的国际化和产业化，在中国开展的国际多中心药物临床试验越来越多。然而，与国内临床试验产业快速的发展形势相比，伦理委员会扮演的角色及发挥的作用与国际水平相差甚远。而在我国药物临床试验中，受试者权益没有得到充分保护的案例也时有发生。

“作为保障新药受试者权益的两个主要主体——伦理委员会和研究者，有别于仿制药的国际多中心临床研究新药获益风险评估，是摆在中国伦理委员会和研究者面前的课题。”上海交通大学医学院附属仁济医院临床研究机构办公室主任茅益民告诉记者。

据联合国教科文组织国际生命伦理委员会(IBC)委员胡庆澧教授介绍，与国际常规不同，我国的伦理委员会大多附属于医院，普遍存在审查流于形式的问题。

“特别在某些临床研究机构，伦理委员会的负责人往往就是院领导，行政色彩较浓，由此缺乏具有可操作性的标准操作规程，审查缺乏独立性，审查的法律责任不清，更缺乏对伦理委员会的监督机制。”胡庆澧说。

而与美国的伦理委员会对临床试验采取平行审查的方式不同，我国伦理委员会属于“后审”，即由企业拿到SFDA的临床批件后再进行相关审查。伦理委员会看到国家批件，相当于吃了一颗定心丸。

“运作机制不健全，监督与管理机制尚未有效形成。特别是伦理委员会的审查工作实践，缺乏国家政策的指导以及伦理审查操作的具体指南，从而使得伦理委员会无章可循。这一系列问题直接制约着我国临床试验的科学性及质量水平的提高。”SFDA药品注册司研究监督处处长李金菊说。

填补指南空白和完善监督体系

近年来，上述问题已引起国家有关部门及专家学者的重视。

003年，SFDA颁布的《药物临床试验质量管理规范》（GCP）赋予伦理委员会对药物临床试验申请进行伦理审查及批准的重要职能。此后，国内各医疗机构及医科大学纷纷成立了伦理委员会，并对药物临床试验进行伦理审查。

2009年5月5日，SFDA发布了《药物临床试验机构资格认定复核检查工作方案》，由此拉开我国药物临床试验机构资格认定复核检查工作的序幕，对伦理委员会批件、知情同意书的核查也作出了更严格的规定。

值得一提的是，伦理委员缺乏操作指南及监督管理体制不健全的问题，在《指导原则》中将逐一得到解决。在《指导原则》中，对伦理委员会的目的、职责、组建要求等各项属性都作了明确而详尽的规定。比如，在操作问题上，《指导原则》对伦理审查申请与受理程序乃至伦理审查会议前的准备工作及会议流程，以及具体申请需要哪一些资料都作了详尽的规定。而在监督管理体的构建上，《指导原则》更是明确了SFDA对伦理委员会的评价、指导、管理职责，同时也要求各伦理委员会建立起自我监督体系。

据李金菊介绍，此次《指导原则》的制定是在我国GCP的基础上，参考了国际上的有关规定，旨在规范伦理委员会的行为以及保护药物临床试验受试者的合法权益。

探索第三方机构

茅益民认为，虽然国家制定了指导原则，但各医院对药物临床试验方案科学性和受试者权益保障的理解可能会不同，因此，建立区域/中心伦理委员会是未来的发展方向。

科文斯医药研发（北京）有限公司徐宁也认为，对于国际化和创新性程度较高的新药多中心试验或早期试验，可以尝试设立一种类似国家机构的中心伦理委员会。

“这样的话，无论在试验监督质量还是严谨性上都会有很大改善，也符合国际大多数国家的实践。”徐宁说。

茅益民进一步表示，建立中心伦理委员会，不仅是为了避免出现各中心对同一问题因理解差异而采取不同的态度从而影响研发进程的情况，更主要的是为了保证决策的公正性。

“中国讲人情和关系，面对研究者是关系不错的老同事，医院的伦理委员会可能在决策中尤其是要否决一项研究时面临很大的困难。建立区域/中心伦理委员会可避免这种尴尬，保证其公正性。”茅益民说，避免伦理委员会与医院研究者、药厂之间的利益相关性是保证伦理委员会决策公正的前提，而由政府部门或民间非盈利机构提供资金维持伦理委员会的日常运行，是避免其成为利益共同体、保证决策公正的有效手段。

上海医药临床研究中心主任甘荣兴认为，建立第三方伦理委员会需要国家政策层面的支持和相应的人才储备。2009年3月，上海医药临床研究中心成立了由胡庆澧牵头的独立伦理委员会，可谓是第三方伦理委员会的一次勇敢的探索。

“伦理委员会的作用与国家监管部门的关系应该是互为补充，前者执行的成分多,

后者监察责任大。”有研发人士如是表示。

从医学总监到政府事务，诺华的赵戬博士一直从事与新药研发临床研究、GCP相关的工作，我也正是得到她多年的指导和帮助，开始涉足这个领域。

去年赵戬博士的工作调整，不再负责公司与临床研究有关的工作，迎接她的是一个全新的领域，诊断和疫苗。

于是，从今年2月，她跟我交流的更多是一些我从未听闻的新名词，如NAT、Ultrio检测、血液安全。

在写稿前对赵说，我一点都不熟悉核酸啊。参与整个试点工作的赵答：“我也不熟啊。”

想想之所以关注核酸，完全是因为我们之间的友谊，一起跳出临床研究，写写核酸。

因时间跨度大，同时掌握一手的内幕，稿子的故事性较强，一个产品上市会，背后却隐藏着如此之多的信息。

血筛市场启动，内外资受益

11月，随着2010年血站核酸检测试点工作进入实施检测和评估阶段，以及明年有望在部分省市陆续铺开，国内核酸血筛市场已正式启动。目前向国家食品药品监督管理局（SFDA）申报核酸血筛试剂的6家药厂——内资的科华、达安、浩源和匹基（后被凯杰收购）以及外资的罗氏和诺华诊断等将有望在来年明显受益。

“试点”遭遇无注册产品尴尬？

近年来国内经输血感染艾滋病、肝炎的病例时有所闻，卫生管理部门日益重视用血安全，血筛必须使用核酸检测已是大势所趋。2010年初伊始，新医改提出“必须加强血液管理，保证血液安全”，《2010年医政工作要点》明确提出积极推进血站实验室集中化检测工作，逐步实施血液核酸检测试点工作，更为采供血机构全面质量管理体系做出了实质性的政策落地。

3月，卫生部下发《2010年血站核酸检测试点工作实施方案（试行）》红头文件，计划利用1年左右的时间，在12个省（市）15家血站开展试点工作，探索建立适合我国国情的血站核酸检测工作制度、运行机制。该试点工作标志着我国开放血筛核酸市场又向前迈进了一步。

对于9月25日继罗氏及浩源后第三家获得产品注册批文的诺华诊断来说，刚刚上市的Ultrio 和 Tigris两个产品的获批过程“一波三折”。据诺华诊断负责亚太地区医学和政府事务的赵戬博士介绍，“红头文件”3月份下发后卫生部发现，国内申请的试剂尚无一家厂家获得SFDA的上市许可。

核酸检测试剂迟迟未拿到市场“准入证书”有着特殊的历史原因。

由于艾滋病、肝炎等传染病主要通过血液传播，危害性极高，核酸试剂相对传统酶免试剂技术上具有速度更快、灵敏度更高的优势，世界上许多国家和地区已开始强制性要求血筛进行核酸检测。例如,日本是世界上最早在全国范围内对血液进行HBV、HCV、HIV核酸检测筛检的国家，美国则从1999年3月开始在FDA新药审核程序下使用不同的试剂进行常规血液筛检。

“核酸检测技术可大大缩短检测窗口期，但该检测技术的技术要求很高，成本也相对昂贵，因此有必要对核酸检测的可行性进行评估。”卫生部相关负责人介绍说。

由于高成本投入，有关是否上核酸的讨论由来已久，但直至今年初，国家才通过血站核酸检测试点工作逐步放开血筛核酸市场。这可谓是一次关于保障输血安全的深层探索。

监管卫生系统协调统一

据医政司相关官员介绍，试点工作从3月开始至年底结束，涉及北京、上海、广州、河北、江西、浙江等12个省市15家血液中心。共分三个阶段实施，3-5月是组织筹备阶段，由SFDA负责血液筛查核酸检测试剂审批工作，6-10月是实施检测阶段，试点单位应当使用经批准的试剂，组织开展核酸检测工作，保证检测质量。“血站开展核酸检测是一项全新的工作，由于我们地区差异大、血液检测任务重，试点工作中可能会遇到各种问题，必须探索提高血液检测技术水平的有效方式。”相关负责人解释说。

在试剂获得审批前，试点单位需要开展招标采购工作，应该选择有SFDA申请审批受理文号的试剂。然而血筛试剂到底是归口医疗器械管理还是药品管理当时并未划分清楚。根据药监局协调，药品注册司负责审批用于浆站的血筛试剂。

3月8日，SFDA发出《关于加快血源筛查用核酸诊断试剂技术审评等工作的通知》，要求中国药品生物制品检定所、药品审评中心、药品认证管理中心、行政受理服务中心对血源筛查用核酸检测试剂进行加快审评审批。

据内部人士透露，国家发急件的考虑是，卫生部有红头文件通知实施试点工作，但没有一家药厂有批文在市场应用，“要大规模运用，一定要有注册产品打开市场。” 该人士说，在保证审评质量和时效的前提下，SFDA对产品上市申请审批的现场核查尤为关注。

至此，血筛试剂最后一道行政性审批障碍已清除，内外资企业为抢注市场争分夺秒。

11月12日，国内企业科华生物发出公告称，该公司血筛试剂批文取得实质性进展。公司血筛试剂审批进入“审批完毕-待制证”状态,预计两周内可获得批文。据了解，科华生物在15个试点地区中的多个省份中标,市场份额领先,前期由于缺乏文号,尚未正式对外销售。

高投入细分市场

试点之一的浙江省血液中心主任吕杭军表示，和之前纯粹科学研究不一样，这次是全国多中心、大范围的试点，对血液安全和传染病预防有着积极的作用。据吕主任介绍，12个试点省市全部是政府投入，没有增加受血者任何费用，没有提高血液的成本；第二，核酸检测是一个新的应用技术，需要检测人员在原有基础上，先有认识再去大胆实践，培训和提高；再者，血站的整个工作流程也要与之相适应。

“当然我们现在还遇到很大的问题——核酸检测的成本的确很高，这已大大突破原有设定的经费概念。”吕杭军说。

而记者在11月5 日成都举办的中国输血协会第五届输血大会上，中国输血协会的相关人士认为，核酸检测对提高血液安全确实有帮助，由于EIA“窗口期”所致的漏检概率仍然有几十万分之一，几万分之一甚至几千分之一, 虽然从经济学角度考虑,为了保障每年如此数量的安全性而投入大量的人、财、物进行核酸血液筛检,似乎不太经济,然而对于受血者来说,一旦输入感染了病毒的血液,被感染的概率就是100%。因此大多数国家从人权角度考虑,仍然在经济允许的条件下开展NAT血液筛检；但成本-效益的问题也是各国家所关心的。

诺华诊断全球总裁Peter Maag告诉记者，考虑到中国市场的特殊性，根据血液样本量的大小，诺华诊断决定投放机器，购买试剂。同比国内报价高出一倍，与罗氏相比进口两家定价不会相差太大。

有市场分析人士认为，进口核酸检测试剂昂贵，因此有必要走国产化的道路，国产核酸检测试剂的研制时间不长，应在检测工艺、试剂的灵敏度、特异性等方面做进一步改善。相信不断提高检测灵敏度,早日研发并注册成功我国自己的NAT血液筛检用试剂是国内生物技术企业的发展目标。

随着核酸血筛在2011年开始全面推广,市场人士保守估计临床用血的血筛市场规模为12亿元左右。“必须与血站有密切合作关系才能进入这一细分领域。”相关人士说。

有市场分析人士认为，进口核酸检测试剂昂贵，因此有必要走国产化的道路，国产核酸检测试剂的研制时间不长，应在检测工艺、试剂的灵敏度、特异性等方面做进一步改善。相信不断提高检测灵敏度,早日研发并注册成功我国自己的NAT血液筛检用试剂是国内生物技术企业的发展目标。

随着核酸血筛在2011年开始全面推广,市场人士保守估计临床用血的血筛市场规模为12亿元左右。“必须与血站有密切合作关系才能进入这一细分领域。”相关人士说。

为加强对伦理委员会药物临床试验伦理审查工作的指导，切实保护我国新药受试者的安全和权益，国家食品药品监督管理局（SFDA）日前出台《药物临床试验伦理审查工作指导原则》（以下简称《指导原则》），这是我国第一个关于药物临床试验伦理审查的指导原则。

随着药物临床试验的国际化和产业化进程，在中国开展的国际多中心药物临床试验越来越多，然而与国内临床试验产业快速的发展形势相比，伦理委员会扮演的角色及发挥的作用与国际水平相差甚远。而在我国药物临床试验中受试者权益没有得到充分保护的案例也时有发生。“作为保障新药受试者权益的两个主要主体——伦理委员会和研究者，有别于仿制药的国际多中心临床研究新药的获益风险评估，是摆在中国伦理委员会和研究者面前的课题。”上海交通大学医学院附属仁济医院临床研究机构办公室主任茅益民告记者。

据联合国教科文组织国际生命伦理委员会(IBC)委员胡庆澧教授介绍，与国际常规不同，我国的伦理委员会大多附属在医院，普遍存在审查流于形式的问题。“特别在某些临床研究机构，伦理委员会的负责人往往就是院领导，行政色彩较浓，由此缺乏具有可操作性的标准操作规程，审查缺乏独立性，审查的法律责任不清，更缺乏对伦理委员会的监督机制。”胡庆澧说。

而与美国的伦理委员会对临床试验采取平行审查的方式不同，我国伦理委员会属于“后审”，即由企业拿到SFDA的临床批件后再进行相关审查，伦理委员会看到国家批件，相当于吃了一颗定心丸。

“运作机制不健全，监督与管理机制尚未有效形成，特别是对于伦理委员会的审查工作实践，缺乏国家政策的指导以及一个伦理审查操作的具体指南，伦理委员会无章可循。这一系列问题直接制约着我国临床试验的科学性及质量水平的提高。”国家食品药品监督管理局药品注册司研究监督处处长李金菊说。

近年来，上述问题已引起国家有关部门及专家学者的重视。2003年，SFDA颁布的《药物临床试验质量管理规范》（GCP）赋予伦理委员会对药物临床试验申请进行伦理审查及批准的重要职能。此后，国内各医疗机构及医科大学纷纷成立了伦理委员会，并对药物临床试验进行伦理审查。在此次《指导原则》中，对伦理委员会的目的、职责、组建要求系等各项属性都作了明确而详尽的规定。2009年5月5日， SFDA发布《药物临床试验机构资格认定复核检查工作方案》，由此拉开了我国药物临床试验机构资格认定的复核检查工作的序幕，对伦理委员会批件、知情同意书的核查也有更为严格的规定。

据李金菊介绍，此次《指导原则》的制定是在我国GCP的基础上，参考了国际上的有关规定，明确了伦理委员会伦理审查的目的，对伦理委员会的职责与每项工作，包括伦理委员会的组建、义务、制度建设、申请与受理程序乃至伦理审查会议前的准备工作及会议流程都作了清晰而详尽的规定，旨在规范伦理委员会的行为以及保护药物临床试验受试者的合法权益。

值得一提的是，伦理委员缺乏操作指南及监督管理体制不健全的问题，在此次《指导原则》中逐一得到解决。如在操作问题上，《指导原则》对伦理审查申请与受理程序乃至伦理审查会议前的准备工作及会议流程，以及具体申请需要哪一些资料都作了详尽的规定。而在监督管理体的构建上，《指导原则》更是明确了SFDA对伦理委员会的评价、指导、管理职责，同时也要求各伦理委员会建立起自我监督体系。

茅益民认为，虽然国家制定了指导原则，但各医院对药物临床试验方案科学性和受试者权益保障的理解可能会不同，建立区域/中心伦理委员会是未来的发展方向。

科文斯医药研发（北京）有限公司徐宁也认为，对于国际化和创新性程度较高的新药多中心试验或早期试验，可以尝试设立一种类似国家机构的中心伦理委员会，“这样无论在试验监督质量还是严谨性上都会有很大改善，也符合国际大多数国家的实践。”徐宁说。

茅益民进一步表示，建立中心伦理委员会不仅是为了避免在新药临床研发中各中心对同一问题的不同理解而采取不同的态度而影响研发的进程，更主要的是保证决策的公正性。

“中国讲人情和关系，面对研究者是关系不错的老同事，医院的伦理委员会可能在决策中尤其是要否决一项研究时面临很大的困难。建立区域/中心伦理委员会可避免这种尴尬，保证其公正性。” 茅益民说，避免伦理委员会与医院研究者、药厂之间的利益相关性是保证伦理委员会决策公正的前提。由政府部门或民间非盈利机构提供资金维持伦理委员会的日常运行是避免其成为利益共同体、保证决策公正的有效手段。上海医药临床研究中心主任甘荣兴认为，建立第三方伦理一需要国家政策层面的支持，二是需要有相应的人才储备。2009年3月，该中心成立了独立伦理委员会，可谓一次第三方伦理委员会的探索。

伦理委员会的作用与国家监管部门的关系应该是互为补充，前者执行的成分多, 后者监察责任大。”有研发人士如是表示。

一份报纸，走过30年，没有什么，比坚持更重要。《医药经济报》创刊三十周年纪年策划《我们的80后》1990-1999年部分。

这十年，中国医药产业从无序到有序、从无规范向规范化转变，因此也是中国医药产业发展奠定基础的十年。随着国家高集中度的计划经济体制到充满活力的社会主义市场经济体制的转变，医药体制改革也进入发展最快的时期。该文更多是由资料整合的历史再现和评述。

在20世纪80年代末之前，全国制药企业只有几百家，中国医药工业的发展在国家调控的指挥棒之下，有着井然的秩序。
进入90年代，改革开放的深入和市场经济的推行，令我国国民经济持续快速发展。这是一个从满足基本供给，到市场逐步走向繁荣和兴旺发达的过程。
随着国家从高集中度的计划经济体制到充满活力的社会主义市场经济体制的转变，医药体制改革也进入发展最快的时期。

“百业经药”

“电视上活跃着各种药品广告，医院里随时可见医药代表来联系业务，推销药品。各级药材公司也在全国各地开了零售药店，药品像商品一样摆上了柜台，市场价格竞争激烈，工商、商商竞争渐进白热化。”在90年代《医药经济报》的报道中，洋溢着这样极富商业气息的表述。
中国制药业正是在这个年代步入了第一个行业整体发展的黄金期，巨大的市场需求和利润空间导致各地方利益集团（主要是政府）开始大建药厂，在短短不到10年的时间之内，制药企业由原来的1000余家迅速发展到7000多家。减政放权、政企分开、自主经营，自负盈亏，国有、外资、合资、私有企业并存发展，实现了物竞天择、优胜劣汰的市场经济法则。然而在那个特殊的历史时代，在新的制高点下却隐藏着重大的危机。
其中，医药流通中的重复建设和以权经商已成为90年代医药经济最显著的现象。随着医药流通中的重复建设和权商的出现，一些地方“百业经药”，80年代多方插手医药批发业务的情况再度回潮，诱购诱销、赖账赖货愈演愈烈。
“那时候中国充斥着大量的三角债，我在90年代初做营销的前几年根本不是在做营销，几乎都在追债。”现任白云山制药总厂经营副厂长王文楚回忆起了当年的情况。在中国，“三角债”其实早在80年代中后期就开始形成，1985年中央政府开始抽紧银根后，企业账户上“应收而未收款”与“应付而未付款”的额度就大幅度上升。到1991～1992年间，“三角债”的规模曾发展到占银行信贷总额1/3的地步。

“三角债”带来的后果是相当严重的：由于拖欠，大多数的国营企业、乡镇企业、私营企业都面临收不到毛收入的问题，致使经济效益好的企业因缺乏资金而难以扩展生产；巨额的未清偿的债务拖款使企业或不能进一步向银行申请贷款，或难以申请到信贷；越来越多的企业陷入债务死扣之中，每一个企业既不愿意偿债，它的债权也无法得到清偿。
1993年8月30日，《医药经济报》在头版刊发署名文章指出，“医药商品是直接关系人民生命安危的特殊商品，国家应专门立法予以特别管理。它不能像一般日用百货那样，搞开发经营，自由买卖”，进而提出要组织医药、卫生、工商、公安、物价、技术监督等部门，开展对医药市场的综合治理，“坚决取缔非法经营药品活动，加强医药经济法规建设，使医药市场交易公开化、规范化、制度化，明确授予医药行政主管部门管理医药市场的职责，解决长期以来医药市场疏于管理而导致的混乱状况，以确保广大人民用药的安全有效。”
制药经济的非理性发展也带来了良莠不齐、鱼目混珠的弊端。从一个特殊角度来说，中国制药业仿制药盛行和产品低水平重复的局面，其实正是来自于中国制药业90年代无序的自由市场竞争。

构建规制

而彼时药品监管还是由卫生部门与医药管理局负责，没有专门的监管机构，监管力量相对薄弱。在我国建国后的较长时间里，由卫生行政部门行使药品规制权限。卫生部于1950年成立药政处，后于1953年改为卫生部药政司，1957年改为卫生部药政局，在各省、自治区、直辖市卫生厅局相应地设立了药政管理处，并陆续在地、市、县设立了药政机构或专职的药政人员，统一履行药品监督管理职能。
南开大学法学院副教授宋华琳在《政府规制改革的成因与动力——以晚近中国药品安全规制为中心的观察》一文指出，1985年至1998年间中国药品规制的集中矛盾，在于作为规制主体的国务院卫生行政主管部门和医药行业主管部门之间的矛盾。
作为法定药品规制机构的卫生部，和作为对下属国营医药企业资产运营有直接控制权的国家医药管理局之间的矛盾以相当直观的形式表现出来。在药品企业准入、GMP的制定和实施、药品监督行政处罚权的行使、药品专营等问题上，双方都有着相当的矛盾。国家医药管理局试图去设定产品合格证，并主导GMP的实施，并在部分省市通过地方立法的形式，颁布了赋予医药主管部门规制权力的地方性法规或者规章，获得了部分处罚权。“九龙治水”的格局，法律规范实效性的低下，使得医药领域存在着诸多长期难以解决的失范现象。药品监督管理和医疗卫生管理之间的矛盾依然无法避免，也存在着与工商、专利、技术监督、国家宏观经济管理部门的广泛协调问题。省级及市级药品监督管理部门同时受到当地政府的管辖，尚需与地方政府沟通，在一定程度上难以克服地方保护主义的顽症。

“两G”认证

于此同时，1984年颁布的《药品管理法》由于某些条文已与90年代新出现的形势不相适应，要求修改的呼声越来越高。1994年卫生部药政局开始修订《药品管理法》，新的国家药品监督管理体制投入运作后，修改工作就转由国家局进行。为配合大法修订报道宣传，《医药经济报》在1999年6月编辑组织了一系列有关该法修订的文章，特约当时中国药科大学药事法规教研室的宋华琳、邵蓉撰写评论稿《重订“方圆”、慎改“规矩”——话说新修‘药品管理法’》、分析阐述了《药品管理法》修改的必要性、指导原则及修改意见。文章写道，“有人主张‘超前立法’，强调立法的前瞻性，主张把美国的药品立法经验悉数‘拿来’，笔者认为，这一提法有待商榷，一味追求‘完美’，反而会造成法律虚置甚至有法不依的结局。修改程序应充分体现民主性。” 中国药品监管几乎在按照美国FDA发展初期阶段的老路行走，因此也就难免发生美国食品药品管理历史中曾经发生的一些问题。二位学者当时撰文的观点，对于大法在即将进行最新修订的今天，也有着深远的警示作用。
在1998年国家药品监督管理局成立后，再次修订、颁布《药品生产质量管理规范》，加大了对药品生产企业实施GMP认证的力度，提出强制执行GMP认证的计划。90年代末，有些厂家开始实施GMP，从那时起，政府在对药品定价时，对GMP企业实行了优质优价，这在很大程度上为后来全面推进GMP创造了开局。
然而鉴于当时国情原因，90年代首轮GMP检查更侧重于对厂房、设施等硬件条件的要求，而企业为取得GMP证书，在某种程度顺应这种检查重点，管理软件方面却成为薄弱环节。
辽宁澳达制药有限公司的吕锐回忆说，当时其管理文件的编制主要参考外资企业范本，像无锡华瑞、西安杨森、天津中美史克等，这些企业的文件是经过多年不断实践反复推敲极具有先进性和科学性，所以GMP检查员对澳达据此编制的软件系统审阅起来也很满意，但随后的时间操作中问题开始暴露出来，很多内容对短期检查尚可，而在生产中长期执行并不具备足够的可行性。这一状况表露了当个时期药企在认证过程中普遍的尴尬。
对GMP宣传报道，《医药经济报》也在1998年10月份进行了系列报道，如《浅谈GMP 、GLP、GCP和 GSP》、《浅谈GMP的由来》、《浅谈GMP的经济效益》，然而这些文章只是停留在对概念和尝试性的介绍，那种对“山雨欲来风满楼”的新政影响的行业细节挖掘在90年代的报道中并未体现，这与当时整体报纸尚未引入新闻故事采写的理念有着时代的关联。
1999年7月23日，《医药经济报》头版刊登消息，发布国家药品监督管理局第七号令——《药品流通监督管理办法》（暂行）、第八号令——《药品监督行政处罚程序》。“两令”的颁布与实施，将使药品流通管理有法可依、药品监督行政处罚有章可循。
始于上世纪90年代末强制推行的GMP和GSP认证，通过行政命令的方式将一整套质量管理规范强制性地追加给生产经营企业，并通过这种相对较高的门槛设置来减少医药企业数量、提高医药行业运行的整体质量等。两“G”的强制认证在客观效果上确实成功淘汰了一批落后的中小企业，规范了医药生产和经营的竞争行为，初步遏制了低水平重复建设的过度竞争局面，大大降低了以后中国药品质量监管的难度。与此同时，推行数年的药品分类管理制度也将品种繁多、成分复杂的上市药品区分为处方药与非处方药两类，并根据其各自在安全有效性方面的特点进行分而治之，降低了监管难度，节省了监管成本。

地标升国标

1984年颁布的《中华人民共和国药品管理法》规定了国家标准和地方标准两级标准，但是由于地方标准的存在，从而影响了药品标准的统一，造成了同一品种在不同地区有不同标准的局面，造成有的品种疗效依据不足，有的复方制剂组方不尽合理等现象。为此从1990年代我国开始地方标准的整顿。在2001年2月28日修订后颁布的《中华人民共和国药品管理法》第32条中规定“药品必须符合国家药品标准”，从而取消了地方标准的存在。
由此，展开了一场被称为“地标转国标”的运动，相应的将原来根据地方标准获得的地方药品批准文号，经审核批准后成为符合国家标准的国家药品批准文号。评价90年代这一地标转国标的运动，邵蓉认为，由于各地各自为政、审批把握尺度不一，导致市场混乱。这种情况下统一药品审批的积极意义不言而喻，况且这本身就是法律修改后所要求的、必然要执行的羁束型规定，不是执法部门可以裁量的。
“尽管一些不法分子故意造假，个别管理人员违规、违法操作，使“地标升国标”政策落实受到严重干扰，但其现实意义却不可忽略和被抹杀，它是我国90年代药监史上浓墨重彩的一笔。” 邵蓉如是表示。
在进入2000年前后，我国医药工业总产值依然快速增长。为进一步净化市场，药监执法职能加强，政府出面制定关于药品广告方面的法规，保健品退居为食字号，处方药已经不能在绝大多数媒体刊登广告，抗生素开始限售，执业药师制度建立、医疗改革等等无不影响着入世之前的中国制药行业。在即将到来的WTO时代诸多可能的深度冲击下，中国制药行业在2000年代掀起了一轮国内资本的并购重组浪潮。

SFDA将逐步建立和完善药品注册审批年度报告制度

“从今年起，国家食品药品监督管理局将逐步建立和完善药品注册审批年度报告制度，积极推进药品注册审批信息公开和工作透明。”国家食品药品监督管理局（SFDA）药品注册司司长张伟告诉记者。

9月26日SFDA发布了《2009年药品注册审批年度报告》（下称“《报告》”），这也是SFDA首次公开发布注册审批年度报告。《报告》从完善药品注册法规体系、加强药品研究过程的监管、加大技术审评科学公开透明、完成应急防控药品审批四个角度，阐述了2009年药品注册工作的重要举措。

仿创结合新局面形成

报告显示，2009年的药品注册申请受理总量为6428件，药品注册申请全年受理总量已连续3年稳定在6000～7000件左右。2009年，化药新药占化药批准品种总数的比例为32%，中药新药占中药批准品种总数的比例为78%。

记者发现，2009年首次出现了批准新药比率升高、重复申请降低的现象，批准一类新药12个，其中化学药品10件，生物制品2件。而重点批准的10大领域已体现出目前我国药物研发领域仿创结合的趋势。

Frost & Sullivan公司医药行业高级咨询师黄东临认为，企业应根据国内流行病学特征及临床实践，通过规范的临床研究，因地制宜地优化自身产品的方案，最终彰显产品的竞争力。

“如果仅仅为了上市申报新药的需要而敷衍完成临床研究，即使是新药最终获批上市，产品在竞争激烈的市场上因其临床表现而最终被淘汰。”黄东临说。

从这个意义上来看，张伟说，一类新药开发的创新性不仅仅体现在化学结构或制剂工艺，更需要体现在临床方案的制定以及最终药物治疗手段的优化之中，目前我国的新药审评也将逐步加大对临床价值的评估。

参与国际开发明显增加

在批准临床试验方面，报告显示我国参与全球新药研发同步研究的程度逐年加大。2009年批准的320件境外申请人的临床试验中，有132件为国际多中心临床试验申请，较2008年的40多件明显增加。

“这表明，随着跨国公司越来越多地在华建设临床后期开发中心，我国将迎来临床试验的发展机遇。”张伟说。

近年来，东亚各国都积极参与国际多中心临床研究，韩国、中国台湾、新加坡等国家和地区已在这个领域积累了丰富的经验。尤其韩国近年来在临床研究方面的表现也非常突出。9月16日在首尔举行的“2010国际多中心临床试验论坛”上，韩国药品监督管理局（KFDA）也公布该国去年参与了202件国际多中心试验，其中参与I期14件，Ⅲ期114件。

有分析认为，韩国药政当局在对新药临床研究（IND）和新药上市申请（NDA）实施分别管理后，2004～2009年在韩国进行的国际多中心临床研究激增了241%。而在这些研究中，早期临床研究的比例在逐年增长。而受限于目前的法规，我国实施的国际多中心临床试验绝大多数集中在Ⅲ期临床。

“必须探索建立符合中国国情的IND机制，但应当做全方位的准备，例如我们的GCP执行、受试者的保障权益、教育培训、SAE（严重不良事件）报告、第三方伦理委员会等建设都要系统考虑，才能全方面接纳。”张伟说。

此外，张伟进一步表示：“我们要有前瞻性的思考。未来3～5年内跨国企业每年有多少个创新药会进入中国，中国将有多少资金投入进行新药研发，每年将有多少个新药上市，这些都需要监管部门有一个良好的规划作为审批审评战略布局的依据，为审评队伍的扩充、审评系统的建设、研发技术的平台建设、临床试验数据收集、统计、评价和管理等做好充分准备。”

审评公正的天平

随着《报告》的正式发布，加快建立和实施我国《药品注册审批和审评质量管理规范》（下称“GRP”）的课题浮出水面。在进一步加大技术审评公开透明力度、提高技术审评工作的科学性和公正性方面，从药品注册司到药品审评中心都做了更深层次的思考。

“必须加强药品注册审批机制和制度的研究和落实，尽快研究制定GRP。”张伟指出。

据长期从事国际药品注册管理法规研究的罗氏亚太区药政法规总监吕玉真介绍，药品注册司和药品审评中心在审评公开方面已进行了有意义的尝试。正如报告指出的，2009 年9月4日，在甲型H1N1流感疫苗审评中，首次采用了公开审评的方式，对10家企业的疫苗进行现场表决，同时将审评审批的考量及依据都挂网公示。

“这一过程充分体现了我国药品督管机构的自信，这样的公开审评无形中加强了公众对这个品种安全有效的信心。”吕玉真说。

“对于企业而言，最担心的并不是审批时限，而是审评审批机构对同类产品的尺度不一。希望审评机构能通过试点，逐步对社会公布它对某一品种各学科审查后所作的审评结论和审评报告，而不是简单地公开审评人员的名单，或发布‘批准’或‘不批准’的最后结论”。

与美国不同，我国整个药品注册审批过程是一种多机构多部门、地方和中央、分段交错的管理方式。吕玉真进一步表示，药品审评中心所承担的技术审评工作只是其中核心的一部分。相当一部分工作都需要获得SFDA下属其他机构和省级药品监督管理部门的配合。在这种背景下，研究制定有中国特色的GRP有其特别意义。在实际工作中，如何保证部门之间的工作有效衔接和实现科学、透明的工作和沟通机制是实现“公开、公平和公正”的药品注册工作所面临的巨大的挑战。

“要积极推进药品审评审批体制改革。一方面加强体系运行协调和质量进度监督；另一方面根据药品申报和审评审批的实际情况，优化药品注册资源配置，依法合理划分审评审批事权，充分发挥省局作用，有效减轻药品审评中心的工作量，使其在未来能够把主要精力放在新药审评上。”张伟如是表示。

假药风波刚刚结束，Avastin的中国上市准备工作已经就绪。

9月25日，罗氏公司宣布，作为中国大陆首个引入的抗肿瘤血管生成药物，Avastin（贝伐珠单抗注射液）获得了国家食品药品监督管理局（SFDA）批准用于治疗结直肠癌，商品名为“安维汀”，并于近期正式登陆中国各大医院。

而罗氏要等待一些时日才能开始正式销售安维汀，因为以Avastin为名销售的假药给罗氏带来了不少麻烦。目前，上海市食品药品监督管理局对涉嫌的瑞安诊所和上海市第一人民医院进行了立案调查。

就这一不良事件，罗氏方面也于25日作出书面回应，上海罗氏制药有限公司总经理温陈佩茜表示，罗氏强烈谴责这种置患者安危于不顾的药品造假行为，并将积极配合政府的打击假药工作。

9月26日，记者拨通了忙于危机公关的上海罗氏制药有限公司发言人曹涌的电话。在电话里，曹涌告诉记者：“安维汀的上市手续已快走完，最晚也会在一个月之内上市中国。目前在商业渠道上，罗氏已完成铺货工作，很快就可以开始销售。”

假药暗流

据了解，Avastin治疗结直肠癌适应症的中国临床试验批件早在2005年获得，在完成I期、III期大规模临床试验后，于今年才获得SFDA的批准用于结直肠癌的治疗。由于在肿瘤和眼科领域的疗效显著，使得不少假冒药品流入市场，而这样的销售行为持续了数年之久。

由此可见，黑市销售并非并非新鲜事，而假药风波恰恰使这一存在已久的问题公之于众。记者从可靠渠道获得消息，上海市第一人民医院在临床上将Avastin用于治疗眼部疾病已有两三年时间，当事人是一名香港医生，所有药物均由香港带过境。

事发后，经罗氏公司总部和上海市药品鉴定机构分别对查获的4瓶药品的包装材料、说明书和产品品质进行鉴定，确定在上海市第一人民医院使用的、标示为罗氏公司生产、批号为B6001B01的Avastin药品为假药。

“该药成分根本没有蛋白质，说明书也是假的。”有知情人士透露。

此前，SFDA已于9月16日向各地食品药品监管部门发出明电，要求各级食品药品监管部门加强对医疗机构使用Avastin的监督管理，重点检查其购药渠道和药品的合法资质，密切配合卫生行政管理部门加强对医疗机构的管理，一经发现非法购入和非法使用Avastin的，要依法处理，并按照有关工作规定，追查药品来源。

事实上，假冒Avastin销售的现象并非是“香港医生带过来”这么简单。据了解，桂林信士达药业有限公司就一直在多个渠道出售Avastin，100mg/4ml规格的售价为2000元，400mg/16ml的为7500元。类似桂林信士达药业这样的销售商还不在少数。由此可见，假冒Avastin由来已久，并且形成了有一定规模的销售市场。

适应症之争

尽管由此事件产生的药物安全性质疑已经消解，但是长久以来针对Avastin能否用于眼科用药的口水官司仍然没有一个令人满意的结论。经过此次假药风波，由Avastin和Lucentis（兰尼单抗）引发的适应症之争也再次被热炒。

据记者了解，Avastin是已被罗氏兼并的基因泰克公司研发成功的一种重组人源化单克隆抗体。而Lucentis是同为基因泰克开发的、专用于年龄相关性黄斑变性（AMD）和视网膜静脉阻塞后黄斑水肿的治疗药物。虽然两种药品同为血管抑制剂，但是Lucentis的治疗费用比Avastin高得多，前者每针花费1593美元，后者则只需42美元。

据上海医工院研究员许关煜介绍，早在Lucentis获批之前，在美国已经对Avastin治疗眼病开展了大量由医生发起的临床试验。这自然影响了Lucentis的市场。基因泰克公司声称该药之所以昂贵，主要原因之一是在黄斑变性治疗的安全性和疗效研究中投入了巨资，所以宁可Avastin被非正规地超标签范围使用。

有眼科临床专家告诉记者，事实上，近年Avastin治疗某些眼病已经成为全球性的共同治疗策略。

2006年10月，美国国家卫生研究院下属眼科研究所拨出资金对Avastin和Lucentis治疗AMD进行比较研究（CATT），以评估相对安全性和效果。该试验将在2012年完成，届时，对于Avastin治疗眼病将会有一个比较全面和明确的结论。

而在美国眼科学会施压下，基因泰克公司同意提供Avastin，由药剂师将它配制成眼用制剂进行临床试验。

“在国外，经常有由医院研究者发起的临床试验，这需要在FDA备案、经伦理委员会批准就可以进行。但目前国内没有这样的途径，没有一个公开的环境鼓励临床医生做创新性的新药开发研究。而事实上，很多新的治疗价值都是从临床实践中产生的。”有企业人士认为，如果我国设立相似的途径，可以合法保护患者和医生的权益。“这样，试验用药品就可以合法进口，有正规统一的采购渠道，管理医院的临床试验用药。”该人士说。

记者就此事联系上海市食品药品监督管理局，对方称目前该局已启动一个由研究者发起的临床研究试验用药的监管课题。

“我们不主张在眼科使用Avastin，至于CATT试验完成后罗氏是否迫于压力开发此适应症，目前还没有制定相关的战略。”罗氏内部人士表示。

（与驻京同事贾岩合作）

今后，产品能否上市在很大程度上将取决于临床研究质量，而产品能否获批则很大程度取决于临床研究数据。

药品注册技术审评将倚重临床研究数据评估，强化对临床研究质量的评价——这是记者9月2日从“广东省推进生物医药产业自主创新研讨会”上获悉的信息。

这意味着过去企业获得临床批件产品即可零风险上市的好日子已一去不复返。

监管重点后移

基于我国长期以来以仿制药研发为主的历史原因，对于企业申请人而言，在“两报两批”的注册审批程序中，获得临床批件往往意味着产品上市不存在风险，这也促成了临床批件转让曾一度活跃的局面。
“过去，对新药‘两报两批’是严入宽出，关口在前，后面对临床研究质量和数据监管则较宽松。这个现象今后会转变。

从注册管理的科学性角度来看，监管重心要后移，更加注重临床数据的评价。产品能否上市在很大程度上将取决于临床研究质量，而产品能否获得批准则在很大程度上取决于临床研究数据。”国家食品药品监督管理局（SFDA）负责药品注册工作的药品稽查专员杨威告诉记者。
杨威指出，企业申请人必须建立风险理念，未来须把临床试验作为研发的重心考虑，而国家药品注册部门也将加强建立数据系统建立，对新药I期、Ⅱ期完成后会进行大致的数据分析，动态掌握临床试验的情况，以减少企业新药研发的失败率。
日前，SFDA启动了国家药物临床试验机构I期临床试验研究室调研课题，伴随着《伦理委员会药物临床试验伦理审查工作指导原则（征求意见稿）》的出台以及Ⅰ期临床试验指导原则的制定，一系列保障新药临床研究质量的管理体系正逐步建立。

如：SFDA对创新药的临床试验（包括Ⅰ期临床试验）实行特殊审批，鼓励参与国际化早期临床试验（含Ⅰ期临床试验），指导并监督Ⅰ期临床试验的实施，并对Ⅰ期临床试验研究室及包括Ⅰ期临床试验病房的资质认定提出了更高要求，以确保承担的临床试验安全顺利地进行。上述举动的目的，即是为了改变过去企业申请人将获得临床批件视为无限开展临床试验的权力的状况。
此外，加大药品注册现场核查也是国家为保证新药研究数据真实性的重头工作。从目前对临床试验现场核查等方面的情况来考虑， SFDA今后还将有意识地开展随机或有针对性的核查，把核查重点放在高风险品种上；其中，诚信度高的申请人可以阶段性免检。
“企业必须加大对临床试验的管理。往往因为对临床研究机构管理不够、培训不足，一些小的疏忽导致质量偏差，影响了临床试验结果的真实性和规范性，为审批最后一个环节造成损失。”药品审评中心审评一部部长胡军说。

特殊审批程序遇“尴尬”

为鼓励创新，SFDA在一年前启动了《新药注册特殊审批管理规定》这项快速审批程序，四种类别的新药均可申请快速审批，包括在治疗艾滋病（AIDS）、癌症或罕见疾病方面已表现出临床优势的药物，以及治疗那些尚无其他有效治疗药物的疾病的新药。
据杨威介绍，凡是符合药品注册特殊管理规定条件的，企业在注册申请的同时可提出特殊审评的要求，由药品审评中心直接纳入特殊审评管理通道运行，无需再通过注册部门的程序流转。
然而，对于审评人员来说，鼓励创新在实际操作上遭遇到了难题。
据了解，目前进入特殊审批程序的将近30个品种，实际上均属于第一、第二类的新化合物，即未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂，新发现的药材及其制剂，以及未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品。
“化合物结构上的新并不一定就是新药，真正的创新应该是临床价值上的创新，即符合第三、第四类的新药。”药品审评中心管理与协调部部长冯毅认为，新药评审目前之所以不敢轻易在第三、第四类“下刀”，原因在于我国药品标准体系没有建立起来。
记者了解到，关于如何考虑临床治疗需求的标准，如基础科学的流行病学调查、我国医疗需求等基础工作依然缺失。对于临床治疗优势的评价，药品审评中心目前在第三、第四类新药评审上尚缺少循证医学数据作为决策的依据。
今年，国内有两家企业分别依据特殊程序拿到了临床批件，一家是北京良方药业（Lotus Pharmaceutical）的哮喘一类药右旋班布特罗片剂，今年4月按照特殊审批程序中的第二类新药申报，已于8月26日在北京大学第三人民医院启动Ⅰ期临床研究；另一家是和黄医药的创新型抗癌药HMPL-012（索凡替尼，sulfatinib）获得了特殊审批资格，通过了SFDA的新药临床试验申请（IND）审批。
但由于存在对评审资源分配不足的担忧，依然有一些企业不愿意走特殊程序这一新渠道。“我们希望国家能在新药评审资源上能够更多地倾斜。”有国内企业代表表示。

“研发机构自身的质量保障体系要建立起来，才能给监管部门以信心。”药品审评中心审评三部部长邵颖对此表示。

（特别感谢姚嘉大编辑的贡献。）

这篇文章从去年9月就开始酝酿，采访素材积累的十分缓慢，写到苏岭从惠氏到诺华，写到陈力从罗氏到自主创业，写到原瑞华的罗氏药品开发中国中心重新改组。如果说一个新药研发要15年时间，花一年写一篇稿也不为过吧。此外，诺华那段如果能让李恩谈谈应该会有更具体的感受。

哪里是一个新药研究的终止，哪里又是药物开发的起始？研究与开发断层如何衔接有序？

How do you see the link among Phase I, II and III, proof of concept,translational research?

传统上，制药行业的做法是，由研究（research）团队发现有希望的先导化合物（lead compound)，然后移交给开发（development）团队。这种传统上的移交造成研究和开发之间的裂隙，研究团队对转给开发团队的化合物对人体是否有效并不确定，只有在开发团队对化合物进行全面测试后才知道药效。

然而此时，研究团队已着手进行其他的项目研究了。

早在2002年，马克·费莎曼博士领导成立全球性研发机构——诺华生物医药研究所（Novartis Institutes for BioMedical Research，NIBR）时，就觉得有必要着手改进这样的过程。

这是因为，早期研究团队的项目交到开发团队出现失败的情况愈演愈烈，给药厂带来巨大压力，研发失败率往往在这一环节体现无疑。哪里是一个新药研究的终止，哪里又是药物开发的起始？研究与开发断层如何衔接有序？近年来，包括诺华和罗氏在内的一些大药厂在不断探索优化研发流程管理。

捆绑研究与早期开发

2005年，NIBR的研发人员看到ACZ885对Muckle-Wells症进行概念验证试验的成功。Muckle-Wells症是一种遗传性炎症，以慢性复发性荨麻疹、周期性关节炎、感觉神经性耳聋、一般炎症性症状和偏头痛为特征。

当时，罕见病Muckle-Wells症被选用于概念验证试验，是因为Muckle-Wells症有其他炎症性疾病所具有的明显的炎症表现和白细胞介素-1升高，ACZ885在实验室测试中具有明显的抗白细胞介素-1作用。当ACZ885的概念验证试验结果公布之时，研发人员指出，概念验证试验中对第一个患者治疗取得的激动人心的结果，不代表所有试验的结果，但指明了正确的方向，关键在于选择合适的患者群以取得最大效果。

“可以注意到，现在大药厂主要改变的研发模式是，研究环节将持续到概念验证试验这个步骤。”新上任的诺华制药负责大中国区药品开发部的高级副总裁苏岭博士告诉记者。他负责诺华在华所有新药的开发项目。

根据新药研发的时间顺序和注册管理法规要求，新药开发分Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期及上市后的Ⅳ期阶段。分期遵循了药物研发规律，但也有其局限性，容易造成团队之间的合作断层。而在Ⅰ期与Ⅱ期之间，概念验证试验是当前跨国药企进行药物开发的关键步骤。

据诺华诊断亚太区政府事务部总监赵戬博士介绍，概念验证试验研究是一些小规模的探索性临床试验，试验在已了解的疾病生物学路径或靶患者群中进行。它可以早期发现化合物在开发过程中安全性及其他问题。另外，这些研究数据可加快相似靶点的其他新适应症的开发。

“对于研究团队来说，不是新的化合物做出来了，动物实验、药理毒理没问题就可以交给开发人员。研发流程改造的很大一部分是药厂把研究这一环节跟早期开发（early development）连在一起，在同一个团队里进行。在这个团队里，由一个项目负责人把化合物研究进行到概念验证试验结束。也就是说，要在人体上看到初步的疗效和安全性，再交给开发团队，这是很明显的一个改变。当然，这个‘交接’的过程也需要共同合作，做到‘无缝衔接’。”苏岭说，如此一来，将有助于弥补研究和开发团队之间的间隙，只有要求研究人员的化合物能够看到初步药效，他们才会更加顾及到后期开发的临床价值，对自己的结果负责，避免了合成出大量不确定的新化合物要开发人员在人体上验证后失败所造成的浪费。

依据这种理念，NIBR在巴塞尔和上海建立了新的研发中心。位于巴塞尔的实验室将于2010年落成，而投资10亿美元位于上海的研发基地将于2年后完工。在剑桥总部的实验室将根据巴塞尔和上海项目的经验进行改造。

改造研发组织架构的目的在于，不同学科的科学家团队能够为某一项目在同一实验室工作。这样的空间鼓励来自不同领域的科学家一起工作。在巴塞尔的新建筑内，目标是令大家进入自己的园区内，在同一层中有不同的团队，通过创新的视频会议技术和全球同事一同工作。

首要解释化合物与疾病关系

除了诺华之外，刚刚收购了基因泰克的罗氏制药也对研发流程也进行了重组，从原先的本位管理模式，即每个研发中心负责各自的目标治疗领域，转变成重点开拓几个治疗领域并对公司的研发中心进行了整合。

“药物发现应包括研究和早期开发，通过Ⅰ期和Ⅱ期临床试验测试实验室中发现的候选药物的安全性和药效。研究人员和早期开发人员之间的密切互动对设计临床结果理想的药物分子至关重要。传统的药物发现模式中，研究与开发相对独立，应该逐步转变为转化研究（translational research）模式，将临床研究加入到药物设计与优化中。”曾任罗氏研发（中国）有限公司首席科学官陈力博士表示。离开罗氏后，他加入一家由国际著名健康领域风投背景成立的Hua生物医药公司任首席执行官。

所谓的转化研究模式，已越来越多地被跨国制药企业证明是临床研究的驱动力，其主旨就是希望将生物医学研究的关注点放在如何将实验室的研究发现转化到有利于患者诊断、治疗方法的提高上。而基础研究力量雄厚的研究团队可以加强并加快临床研究的开发。“最令药理学家振奋的研究领域，就是让他们看到其研究假设已被转化为临床测试。”赵戬说。

“换言之，研究的临床目的才是至关重要的。”罗氏药品临床研发亚太中心执行总监原瑞华博士表示，研究过程不是简单的合成过程，“即便是化合物合成也要有目标。从一开始就要有靶点的认识，对疾病的认识，研究首先要解释化合物与疾病的关系。”

据原瑞华介绍，罗氏之前也是把研究阶段划分到首次人体试验之前，开发则从Ⅰ期到上市前的临床Ⅲ期。“把开发这一刀切在首次人体试验，往往前面团队将成果交给后面的开发人员就不予理会。”原瑞华说，改革后的罗氏做法是，从概念验证试验阶段开始划分为开发阶段，把动物毒理专家和临床研究专家以及临床医师、监查员等都放在一个团队管理，形成研究与早期开发团队。“临床和临床前的结合变得更加紧密，这个团队将不会像过去那样割裂，因为他们的主管是同一个人。”

前后贯穿的理想状态

对于概念验证试验这个在国内尚新的理念，原瑞华解释说，这一个小规模试验往往是进入有关疾病人群中的第一个临床试验，是最具决定性的试验，获得了预期的概念验证试验后，在研发部门里，大批人力物力就会投入准备执行大型临床试验。所以，概念验证试验是早期临床探索的核心，决定了研发人员对药物靶点的认知度和信心，并决定后期试验成功与否，这也是公司研发的风险所在。

对于研发流程改造以及如何提高研发效率，历来都是产业界和监管机构面临的课题。而目前的现状是，药物研发流程常被审评管理的思路引导，被法规的临床分期引导，“一种理想的状态是，研究与开发不需要设置部门来分隔。因为无论如何划分，不同组织不同的管理人员，设立的业绩考核和激励制度都不一样。如果把研究切在首次人体试验，前面做化合物筛选的人会追求进入临床的数量，但进入临床的化合物并不一定代表成功。”

苏岭也认为，研究和开发是一个贯穿终始的过程，改革流程是进一步明确职责。他特别强调，研究人员应知晓前期化学合成的临床优势，从某种意义上是以临床为导向，以终为始，从临床需求反推至药物发现。“进一步讲，进行概念验证试验应是研究人员的责任，要变成工作的一部分。”

目前，NIBR有十个不同的路径研究计划，研究者相互之间进行交流。这种不同路径研究者的相互交流有助于对不同研究单打独斗难以深入的问题进行深入探索。

“今后临床试验在药品注册审批中的作用将加强，创新药的重点是临床试验。”面对国内创新药临床开发长期处于断层的现实，日前在第45届新特药交易会暨第二届全国健康科技高层论坛上再次传出来自国家药监审评官员的呼声。

与国内创新药开发尚处于初始阶段，研究方案高度依赖临床研究机构设计的局面形成强烈对比的是，大多数跨国制药公司纷纷将中国纳入其全球新药开发计划之中，试图打破传统的开发模式，在中国寻求和实施新的试验设计手段，以使降低临床试验成本及缩短产品在中国上市成为可能。而对于作为创新药临床试验的核心环节——试验设计方法，一种叫“适应性设计”（adaptive design）的崭新理念开始为中国新药评审人员所热议。

即将推出适应性试验？

 “大型制药公司越来越多地关注公司以外的药物开发和生物医学诊断工具的创新资源。我们需要一种临床设计,以符合新的科学工具和方法——而不仅仅是今天所运用的这类临床设计方法。” 去年3月，赛诺菲–安万特亚太研发中心总裁江宁军博士的日常公务里多了一项工作——与SFDA进行密切合作，定期开展各项学术交流。

在交流过程中，对方对其提出的在全球多中心临床试验中利用适应性设计（adaptive design）的做法缩短研发流程极为感兴趣。今年4月，赛诺菲中国研发中心升级为亚太研发中心。

新设立的亚太研发中心是集团内首个地区性的研发基地，辐射包括日本、印度在内的整个亚太地区和俄罗斯。中国庞大的临床资源对于赛诺菲这个新晋级的研发中心的意义不言而喻。

据江宁军介绍，在赛诺菲全球多中心临床试验受试患者人群中，有接近10%的比例来自中国。根据《药品注册管理办法》规定，新药在中国获批，III期临床试验必须有不低于200例的中国受试者参与，江表示。

他特别提到中国已经参加数个赛诺菲的全球性大型临床试验，包括一项总患者人数达到2.1万人的大型临床试验。江宁军指出，在参加临床试验的患者总人数达到2.1万例的情况下，从中抽出的区区200名中国受试者，很难有统计学意义，但如果使用如生物标记物的预测性工具，将早期反应者纳入，对患者群进行堆栈处理，样本量可以缩减。

“我们正与SFDA密切合作，双方对如何利用适应性临床试验设计极感兴趣，”他表示， “有可能缩减样本大小，得到更大的差别回应。”从而提高临床研究的效率。

江宁军提出的适应性设计近年来在西方新药研发界尚算一个新兴话题。一个被世界各国新药评审机构和工业界不断认知和证明的事实是，新药研发是一个充满变数且不断做出复杂决断的过程，这要求试验设计应该具备可变动性，以便于在试验过程中对其进行调整。在这种情况下，“适应性设计”的提法也应运而生。

与传统临床试验设计和实行设计的不同在于，“传统临床试验设计非常严格，重点突出，而且操作简单，便于控制，统计效率较高,有利于验证科学假设。”江表示，“但是，传统研究设计固定且灵活性不高，在这种模式下，不允许将新发现的信息用于改进研究剩余部分的结果。”

江宁军解释，新药开发过程中每一个阶段的期中分析都有不同的问题有待决断,而决断也总是要依赖于试验先前所得的信息。这就要求试验设计必须具备可变动性,以便于在试验过程中对其进行调整。

 “适应性设计之所以给当今的临床试验带来了崭新的东西，是因为它允许在试验开始之后，依据所得部分试验结果调整后续试验方案，可进行诸如样本量、剂量、试验对象的调整，因实际情况不同而灵活性随机化，甚至停止劣效治疗组。这对药厂来说非常具有吸引力。” 药品审评中心审评三部的杨进波博士认为。“但任何对方案的改变都会或多或少地影响试验的整体性和有效性，因此，各国药品评价部门一直持谨慎的态度。”

来自监管机构的争议

进行适应性临床试验的方法之一是研究开始时使用不同剂量分支，然后根据预先确定的规则终止疗效最差的一个或两个治疗分支。江表示，这是进行适应性全球临床试验时采取的最简单途径，不仅能够避免使患者暴露于无效的治疗之中，也能增加临床试验的成功率。

“举例来说，测试一种用于肺癌治疗的新化合物——我们将纳入所有符合纳入标准的肺癌患者，如果20%的患者肿瘤缩小，并且这种化合物与现存药物间有可比较的安全性，这种药物将获得批准。”江解释道,但我们对这20%的反应患者特征的了解知之甚少。

其结果是，医生不知道这种药物会作用于哪些患者，而可能将药物处方给80%的对药物不发生作用的患者，使得这些患者暴露于较差的治疗和可能的不良反应中。“而适应性设计可以解决这个问题。”

 “在这个时候，你只能尽你所知作出科学假设，如果在中间点观察时，比如，如果观察到死亡率降低不是假设的10%，而是5%，仍然具有临床优势，你将扩大样本量（根据预先设定的统计学方法），这样你将有足够的统计效力去发现这5%的优势。”

在过去，江宁军指出，这样的试验将会失败，但使用适应性设计，对数据进行事先计划好的观察将使药物临床试验申请方的药厂可以放大样本量，在保持临床试验科学完整性的前提下，了解药物的疗效和安全性。

然而据记者了解，目前并没有跨国制药公司在中国开展适应性临床试验。据杨进波介绍，尽管适应性设计诞生之后受到了很多国家企业界和管理当局的关注，并且近年来也一直是统计学界、临床试验工作者和管理当局一直争议和探讨的热点问题，但到目前为止，适应性设计一直未能广泛应用。

其主要原因在于，杨进波分析认为，这种方法在研究设计与统计分析方面仍然存在一些尚未解决的问题，而且尚未被相关管理部门正式认可。“适应性设计不是万能的，有可能导致在最初试验方案的设计上过于草率，并不能解决我们面临的一切挑战。鉴于现实情况的不确定性和复杂性，适应性方法往往需要更复杂的设计和分析，某些情况下可能更加难以实施。”

所以，杨进波认为，对研究方案的调整是有风险的，尤其是当基于有限的数据时。“对方案的调整可能导致第Ⅰ类错误增加，即假阳性率的问题—错误地表现出并不存在的治疗效果，这类错误是药监部门更加关注的。”“因此，适应性设计调整试验方案时其内容非常复杂，必须保证第Ⅰ类错误在可控（可接受）范围内，但操作层面和具体方法学方面存在很多问题，因此必须平衡风险和收益，找到风险与速度的正确平衡点，这样才能使药品研发的期望效率最大化。”

对于曾有在中国引入适应性设计为时过早的争论，原因为中国传统的临床试验设计及操作水平尚较低，杨进波则认为，对任一技术问题的研究讨论应当没有时间过早之说，发达国家对适应性设计的相关问题也处于探讨和摸索之中。而对适应性设计最重要的理解和认知应是在探讨和摸索的过程中形成的，中国应当融入到此阶段的讨论之中。“其实，对适应性设计的探讨也会有助于我国业界对创新药临床试验一般规律和科学途径的理解和实施。”杨进波说。

实践的学科条件

更有专家分析认为，首先，从适应性设计这种方法在临床研究所适于的阶段来说，目前看来，III期以前，特别是II期的临床研究的阶段适于采用这种方法。目前国际上还没有药物获得上市的III期确认性研究是采用这种方法的。

其次是治疗领域。采用这种设计的治疗领域应属于目前在生命科学方面有较为清晰认识的，比如疾病的病理转归、疾病的生物标记物、临床替代指标与临床终点的关系、现有药物的治疗贡献等。再其次就是在研药物本身，对在研药物本身的研究认知，特别是安全性信息的认知与传统设计的要求是基本一致的。

科学条件之外，还有社会和伦理等方面的条件。如社会的诚信机制一定是健全的。研究中的各种监察、核查、伦理、第三方检查等机制一定是健全的。研究中的各种检查、检查以及数据的管理均是可以朔源的。这些社会层面的条件也是开展适应性设计所需具备的。

最后是学科条件。它需要临床学家、统计学家、基础医学、监管机构等多种学科专家的参与。否则，适应性设计很容易成为一种统计学游戏。这也需要对有关专业的人员进行培训，以科学地掌握这种方法，而不是停留在概念层面仅仅接受这一理念。因为在这种设计的试验过程中，需要根据新发现的问题进行决策，而这些决策也一定是根据科学的预设和方法来进行的，绝非是“艺术”的决策。

伴随着2009年《新药注册特殊审批管理规定》的出台和实施，研发过程中方案的变更是研究者和评价者面临的最大挑战。

“作为研发者和评价者，都应当关注‘适应性设计’这一新的课题，尽快对相关技术问题深入探讨，促使国内自身临床研究水平快速提升；另一方面可培养和锻炼一支队伍，争取快速实现与国际临床研究水平接轨。”杨进波说。