侯永敏目前的两个工作重点，也几乎是许关煜和孙新生工作的全部重心。一个广州创新型企业的首席科学官，一个上海医工院退休的研究员，一个刚回北京创业的药学博士，对于当下国内制药企业的研发创新之路，有着殊途同归的理解。

广州：侯永敏的两个重点

傍晚7点钟的广州市区车水马龙。侯永敏娴熟的车技在拥挤的马路上穿梭自如。“如果这是在加州，就要按照美国的交通规则来，在广州，自然要适应这里的路面状况。做药物研发也是一样。”话音刚落，又一驾靓丽的私家车紧挨着车窗退去。

1991出国，三年前回国的侯永敏目前供职于广东天普生化医药股份有限公司，任首席科学官。在美国从事植物分子生物学研究一段时间后，侯永敏转向制药行业。劝说他回来并落户广州的人，当年曾与他在复旦大学实验室共事一年，此人便是这家被国家科委列为全国66家重点扶持的高新技术企业之一的广东天普的创始人傅和亮。

回来“一是协助傅总找项目，评估项目，开发项目；二是谋求与国际上的合作”，这是侯永敏在天普的两个工作重点。

说到天普的项目，如今在国内还是一个全新的领域，也挺有意思，就是从人尿中提取活性物质制成特效药物，如尿激酶、天普洛安（乌司他丁）等。早期靠出口尿激酶原料的天普，在1999年开发出二类新药天普洛安用于治疗胰腺疾病，使中国成为日本之后第二个上市该药的国家。“在研产品是否充裕对于一家药厂来说非常重要。”要源源不断地扩充产品线，新产品的筛选需要见水平、见功底。而借鉴思路、比较线索、注重知识产权保护，“这也许是一种有中国特色的创新思路。”回国不久的侯永敏坦陈，虽然从眼前说，开发仿制药有很多好处，但从长远来看，还是要不断提高新药研发能力，走仿创结合之路才是国内企业可持续发展的一条有效途径。Datamonitor的统计为侯永敏的观点作了有力的注脚——在2002～2005年，50个顶级制药企业39%的新产品均被二次开发。

上海：侦察兵许关煜

2002年从上海医药工业研究院退休后，许关煜说自己现在的工作就像一个侦察兵。几十年如一日地从事科研和信息工作，他积累了丰富的经验，现在他为一家颇具实力的民营制药企业做产品选题和项目评估。大量、细致地检索信息是他的工作常态，浏览的范围相当广，药学科技新闻涉及面包括新药研究、适应症开拓、临床进展、药品不良反应、工艺技术、市场、知识产权等等方面的数据库，一天所需浏览、阅读的资料达上百篇。

这几天，许老正在检索一个项目的知识产权状况。这是一个颇有价值的项目，他利用数个数据库，通过多种途径和检索策略进行检索。“费尽心思了一大批资料，半途找到了相关专利，甚至是授权专利，无奈只得前功尽弃——开展这个项目极其可能引发知识产权纠葛。”

要选出一个有价值的而从知识产权角度考虑又立得住脚的项目，如今已变得非常困难。

由于历史原因，我国直到1993年才承认国外的化合物专利，在2003年之前，仿制国外新药在国内没有专利限制，这造就了国内“抢仿药”开发的鼎盛时期。自加入WTO后，中国大大加强了对知识产权的保护力度。国外制药公司也纷纷通过在中国申请专利保护来保障其在中国的市场利益，由此编织出强大的专利保护网使国内药厂的“抢仿”之路变得更加艰难。包括许老在内的捕捉这类新药信息的立项人员都有这层认知。企业也意识到了信息检索的重要性。据媒体报道，一些如海正药业的大企业，甚至聘请了国外专家关注这方面的信息。

“对于准备从事的项目”，许关煜强调，“相关领域一定要作全面、系统的调查，对正在开展的项目要进行跟踪，这对创新药物开发尤为重要。”一个项目是否有市场前景？技术是否有先进性？技术实用性如何？知识产权是否明朗？是否有专利诉讼的隐患？等等一系列的问题横亘在国内研发人员面前，不得不令他们即便在确定立项之后，着手进行的整个阶段也必须始终对项目相关的各种信息进行全方位跟踪，及时调整计划和策略。

业内认为，新的《药品注册管理办法》提高了仿制药门槛，鼓励创新。“按照目前的产业实际，做那种跨国药企的完全新分子实体的创新专利药，中国企业实力还不够雄厚，仿创结合是一条较理想而又切实可行的路径。”这是许关煜对于创新的理解。虽然有不少仿制药企业感到迷茫，但更有一些仿创结合型的企业正在加紧研发——在新《办法》的风向标下，国内企业创新寻标的生存实态印证了许老的观点。

北京：“曲线救国”孙新生

国外还没有立项，从文献中得知某类化合物有某种生理活性，由此使用到治疗领域，开发出某适应症，这是一种更高层次的思维。天普在仿创结合的道路上，显现出科技人员那股创新的原始冲动。

除了天普洛安这个重大的课题，自1993年开始，天普还对一种从健康男性尿液中提取高纯度的糖蛋白——人尿肽原酶（尤瑞克林）进行研究，开发该药用于急性脑梗死的治疗。1999年，该药获国家药品监督管理局颁发“一类新药”临床研究批件，历经12年的研发，2005年10月凯力康（注射用尤瑞克林）获批在国内上市。

IMS Health对凯力康单品种年销售达5亿元规模的预期，远远未能使傅和亮感到满足。他要让他的企业发展得再快一点，要有更多的资金循环出更多的新产品。于是，他把目光放到了国际市场，他反复劝说侯永敏回来很大原因也基于后者的海外背景，要把凯力康推出去。“我们是靠天普洛安起家，凯力康能不能做成一个重磅炸弹？”侯永敏直言不讳地说，尿制品不容易被北美和欧洲国家接受，所以需从基因产品、细胞工程的角度和方向来做。“要打入国际市场，必须与国际公司合作，靠它们推动。”

孙新生回到北京4个月里忙的也是同样的事情，成立了北京科美康医药信息咨询有限公司，“帮助国内企业走出去”，同时兼职于中国医药质量管理协会，建立医药出口的信息平台，加强国际合作。

有着山德士(被收购)、Ivex（被收购)、Andrx等国际知名非专利药公司工作经历的孙新生念念不忘的是国内4000多家药企的出路。“全世界很多产品都是‘中国制造’，唯独药品，你在美国看不到中国厂家的身影。”在美国工作生活了26年以后，孙认为回国做一点事情的时机已到。

经过数月对全国各地药厂的实地调查，孙新生发现，恐惧和欲望是影响国内企业迈向国际市场两个最致命的原因。“因不了解情况而害怕，因满足于现状而没有欲望。”他认为，中国药厂cGMP的软件问题、资金实力、语言障碍、知识产权保护都是制约向外发展的现实问题，而畏难情绪直接导致了大多数企业裹足不前。

创新不足、低价混战，是中国医药产业发展现状的真实写照。企业如何从无序中抽身出来，可能一是靠创新药物的研发，二要靠走出去的战略。在大多数企业规模尚小、创新药研发实力不足的现阶段，走出国门参与世界非专利药市场竞争愈发具有了可行性。而中国的制药企业如能像印度那样在国际非专利药市场快速增长的大蛋糕分得一块，则不但可以开拓广阔天地，而且可以化解国内过度竞争的压力。“企业从100亿元上升到200亿甚至更大的规模，这个飞跃一定要靠争夺海外市场实现。”

同样，对于创新，孙新生的理解还是跟“仿制”分不开，“中国只有在国际上先成为非专利药大国，才有资金和实力成为真正的创新药大国。”立足国际市场，利用非专利药完成原始积累，印度制药工业借鉴跨国公司的成果经验在世界上的崛起，是孙新生津津乐道的话题。“这也应该是中国医药企业走向国际的一种模式。”

恐惧与畏难从来不会出现在天普的字典里。傅和亮与他的团队已经与某国际公司进行了走向全球市场的实质性合作。正如当年利用尿激酶粗制品赚取的第一桶金开发出天普洛安、凯力康一样，拥有了资本、人才和继续做强做大欲望的天普，不断在寻觅下一个“重磅炸弹”。(2008.01)

尽管每年在中国开展的国际多中心临床研究的具体数量无法确知，随着跨国企业药物临床试验产业向新兴市场的全球战略性转移，一个可以肯定的事实是，中国的研究者扮演起越来越重要的角色。

赫赛汀，罗氏的乳腺癌治疗新药，近日获得了欧盟批准用于癌症靶向治疗的联合用药。在全球22个国家的77个研究中心进行的随机分组试验中，中国有4家临床研究机构的11名受试者参加了该项试验。也是在不久之前，拜耳高调宣布启动在中国大陆及香港进行的阿卡波糖心血管评价（ACE）试验。该试验将从中国大陆和香港的150多个研究中心招募约7500名受试者，试验期至少持续4年的时间。“病种丰富，入组速度快，病人依从性好，专家及其团队亲自负责观察参加研究受试者的敬业精神等，都是我们吸引跨国药企进入中国的优势。”负责此项试验的中国人民解放军总医院（301医院）的潘长玉教授说。

第一例与“圣经”的故事

在国际多中心临床试验中国实践的征途中，从无到有，中国GCP正在加快与国际接轨的脚步。2003版GCP是中国药品监督管理部门发布的第三个版本。这既体现了中国药品监督管理体制的改革和发展,也反映了中国药物临床试验整体水平日新月异的变化。一些国外知名药企在中国进行国际多中心临床研究，从另一个方面说明了中国的临床试验正在逐渐被国际同行所认可。而国内研究者也通过不断地参与获得了国际上先进的理念以及规范的培训。曾多次参加国际多中心临床试验，有着丰富经验的全国人大常委会副委员长，原中国药品生物制品检定所所长桑国卫曾自豪地说，和15年前相比，我国的GCP水平已经有了很大提高。在某些临床试验中，我们搜集的样本多、数据全，完成课题质量高、速度快。和其他国家、地区相比，中国开展药物临床试验优势明显。

1995年，瑞士山德士大药厂与北医第一附属医院皮科的朱学俊教授合作在中国开展了第一项临床试验——兰美抒溶液治疗足癣的临床研究。该项试验是在院外伦理委员会审批(本院尚未成立), 获得病人知情同意困难(新概念)、因害怕病人不归还试验用药物而收取押金等情况下完成的，“尽管在今天看来很多地方有待改进，但这可以说是中国最早根据欧盟药品临床试验质量管理规范(GCP)来实施的国际多中心试验。”诺华研发中心对外事务部总监赵戬博士在回忆当时的情况时说，从申报临床到实施临床试验无论对中国的药政管理部门还是研究者，都是一个崭新的事物，而中国本身对跨国药企来说也非常神秘。最终，该项试验无论从速度、质量、费用及其他参数比较，中国均超过其它参赛国。

试验完成后，赵戬翻译并出版了《临床医生GCP指南》, ICH GCP 及《新药临床试验百问》等一系列被同行及医生誉为临床试验“圣经”的小册子。在《新药临床试验百问》中，大到诸如“什么是GCP”，“ICH的目的是什么”等基本概念，小到 “是否允许先做常规检查再获得知情同意”等细节，临床医生都能找到答案。瑞士山德士大药厂与汽巴嘉基合并后，新诞生的诺华制药公司于1998年在中国又开展了一项著名的VALUE试验。该项试验全球共需入组14400 病人，中国参与的10家医院创造了6年受试者脱落率为零的奇迹。对于此次试验的评价，赵戬满怀深情地说：“国外多是社区医生在做临床试验, 而我国是在心血管领域里最知名的专家在带队，我们是真正的国家队。”

1999年11月, 诺华在中国设立国际临床研究组织(ICRO)。而这个时间段，也正是我国GCP起草酝酿到正式颁布的时期。

有机会参与才是关键

在南方医院的陈志良教授看来，国际多中心临床试验从技术层面上来说并不是什么高难度的活儿，关键在于学习人家整个流程的严谨性。他甚至用“刻板”二字来形容国际多中心临床试验的严谨程度。“病人吃药了没有？咽下去了么？都有外企的监查员需要到医院核查的。病例的填写更是容不得半点主观判断。”依格斯(北京)医疗科技有限公司医学总监刘玉成认为，临床试验是没有投机取巧可言的，真的是要靠一个字、一个字记在病例报告表上，再经过专业人员的统计分析才能够完成一项临床试验。“监查员就相当于是研究者的警察，相当于是考试的时候监考，他去给你挑出错误来。挑错是为了试验的指标，没有人非要去挑研究者的错，为的是保证试验的质量。”而许多接受采访的药理基地的相关人员纷纷表示，一定要有机会去参与国际多中心临床试验，完整地把流程走一遍，否则即便把GCP法规倒背如流也没有用。通过多做多参与，医疗工作者能够获得最新的信息，各地研究者相互交流提高，甚至与国际大师在同一平台对话、交流，对日常、科研工作都有所促进。但不少人员也反映，试验机构的认证，使一些有愿望有能力从事临床研究的医疗机构得不到相应的机会。

对专业人员来说，临床试验不仅仅是一项工作，更是一种责任，提高临床试验的水平，与行业共同发展，实现自身的价值。然而在具体实施过程中，由于研究者同时是临床科室的专业技术骨干，业务繁忙，而临床试验工作要求严谨和细致，造成部分病例报告表不能及时填写，方案规定的检查项目遗漏等不足。“现在部分临床试验项目较多的科室拥有专门的研究护士以协助医生完成受试者的随访记录，减轻了研究者在琐碎事务上的负担。”广东某药理基地的负责人告诉记者。

12年前，原山德士大药厂研发部总裁现为诺华集团总裁的魏思乐博士委派专家协同刚刚学成归来的赵戬一同考察中国这块人口众多的神秘土地是否可以成为总部的临床试验基地并实施了第一例的临床试验，由此拉开了中国参与国际多中心临床研究的序幕。这些国际大制药企业进入中国，在中国设立合资企业，愿意将新药及时引入中国，并按国际标准进行临床试验，成为推动实施GCP的力量。他们逐步成立了医学部，引入专门人才，培训监查员，屡行申办者的职责。而诸如桑国卫、孙燕、诸俊仁、朱学骏、潘长玉等国内知名专家的名字在国际上越来越响，成为申办者在中国开展某个领域临床研究钦点的牵头人。

“我们目前处于什么样的位置?仍然是配合与跟随。”潘长玉指出，要领跑，除了改善政策、行业环境，有一点十分必要——必须打入临床试验方案的设计委员会里。“让中国的医生准备好，把中国的试验环境准备好，我们就可以敞开大门去欢迎别人，因为我们有这个条件了。”刘玉成说。

相信经过一段时间的参与和积累后，中国一定可以与其他国家一样，迈开同步开展早期国际多中心临床研究的步武。（2007.07）