今天采访冯博士的文章发表了，不禁想起我到苏州，他来广州两次的访谈。

http://www.pharmadj.com/cms/detail.htm?item.id=d986f6eed1a511ebb98afa163e42049a

他在广州的时候，陪他走了很多地方，还记得他就是穿着一件蓝色的衬衫，一条牛仔裤，一双运动皮鞋，腰间挂一个小包。

他告诉我，一个好的故事，采访应该怎么准备，问题要怎么设计，他把自己人生所有最珍贵的片段一一告诉我，帮助我挑选最好的素材，他希望我的写作不要按部就班，要有所突破，无论在立题，结构，还是表现手法上。

他并不是想阐述自己的故事，他只是希望我能上一个台阶。他总说，你不是18岁了，要知道说话的分寸，不要直肠直肚，吃饭的时候，他觉得我吃东西的样子很messy，还有他觉得我不够努力，做人就要披荆斩棘，全力以赴。

谢谢冯博士。

嗯，今天专访了一位心理医生，讲述了他的从业经验，告诉我很多如何看待人生的积极的方法。又是一个感动满满的采访啊。

我随便记录了一下ASCO上这个篇章。

2017年5月23日，FDA加速批准PD-1抗体Keytruda（pembrolizumab）用于高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的多种实体瘤患者，这是FDA批准的首款不按肿瘤来源，而是直接按生物标志物就可以使用的抗癌药物，MSI-H以及dMMR类型也成为了PD-1抗体考虑的治疗领域。

不管是肠癌、胆管癌还是胰腺癌，只要属于MSI-H或dMMR，就可以考虑PD-1治疗。

近年来，MSI和dMMR检测的临床应用越来越多，包括2017年FDA批准BMS的Opdivo(nivolumab)应用于治疗氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后疾病进展的MSH- H或dMMR的转移性结直肠癌患者。

那么，大家说的dMMR，MSI究竟是什么？为什么dMMR,MSI-H的肿瘤PD-1治疗效果会特别好？在本届ASCO大会上，有四家国内专注于研究MSI-H 肿瘤的公司发布的了报告，其产品均为PD-1单抗。

微卫星(Microsatellite)是指基因组中的一类短串联重复DNA序列，一般由1-6个核苷酸组成，呈串联重复排列。由于其核心重复单元重复次数差异，微卫星具有群体多态性。微卫星不稳定性(Microsatellite Instability，MSI)是指与正常组织相比，肿瘤中某个微卫星位点由于重复单元的插入或缺失而出现新的微卫星等位基因的现象。MSI的发生是由于肿瘤组织的DNA错配修复出现功能性缺陷导致。伴随着DNA错配修复缺陷的MSI现象是临床上一项重要的肿瘤标志物。MSI-H 的表型最早是在遗传性结直肠癌中被发现，但后来研究发现，MSI-H 肿瘤发生于多个部位中，最常见的发生部位为结直肠、子宫内膜和胃，同时也发生于其他部位。

dMMR是由一系列高度保守的基因及其表达的产物酶构成，具有维持DNA复制的高保真度和基因组稳定性、降低自发突变的功能。DNA错配修复系统缺陷会造成微卫星不稳定的情况。

据福建协和医院的香菜医生介绍，由于PD-1抑制剂是通过增加自身免疫力来杀伤肿瘤，就像把人体免疫系统的刹车去掉，让人体免疫系统去对抗肿瘤细胞。然而，尽管杀伤力再强，也无法解决T细胞识别肿瘤细胞的问题，也就是说人体免疫系统如何识别面前的细胞是肿瘤细胞还是正常细胞？香菜医生说，肿瘤细胞非常聪明，会很好的伪装让自己看上去跟正常细胞一样，因此免疫系统无法识别也无法杀伤它，这种错配修复缺陷或微卫星(Microsatellite)不稳定的肿瘤会产生大量异常的基因，异常的基因会产生很多蛋白、分子，表达在细胞表面上，让肿瘤细胞跟正常细胞完全不一样，免疫系统能立刻准确地去杀伤它。

但治疗时需要增加抗肿瘤效应，这就是为什么免疫治疗的效应都很低，一般在20-30%。由于机体免疫增强，肿瘤伪装成正常细胞一样，人类的免疫系统不能马上识别和杀伤他们。错配修复系统缺陷则会暴露出更多肿瘤属性，让免疫系统杀伤它。因此，PD-1抑制剂对MSI-H或dMMR类型的肿瘤患者有较高的应答。

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年全球新发癌症病例1929万例，其中，中国新发癌症457万人，占全球23.7%，位居全球第一。而根据各个癌种 MSI-H 的发生率计算，中国每年新发 MSI-H 肿瘤患者约为 30 万，与每年新发乳腺癌病例数相当，且远远超过前列腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等。在对下面将为大家分享相关数据：

百济神州：替雷利珠单抗单一疗法

先前百济神州曾针对局部晚期不可切除或转移性微卫星不稳定性-高/错配修复缺陷实体瘤患者中开展了一项单臂、多中心、开放标签的II期试验，以证明替雷利珠单抗对MSI-H肿瘤的相关治疗功效。

临床试验针对已接受过先前治疗、局部晚期、不可切除或转移的组织学证实为MSI-H / dMMR实体瘤中国成人患者，每3周静脉注射替雷利珠单抗 200 mg，直到疾病出现进展或发生重大不良反应。主要终点是IRC评估的总体缓解率（ORR; RECIST v1.1）。次要终点包括反应持续时间（DoR）和疾病控制率。

在2018年9月至2020年8月之间，纳入80例患者（中位年龄53岁；范围19-81岁）。在11.78个月的中位研究随访中，在所有肿瘤类型（单侧p <0.0001）中，IRC的ORR为45.9％（n = 34/74；95％CI 34.3、57.9），包括4次完全缓解（CR）和30个部分回应（PR）。74例患者中，有53例（71.6％）可以控制疾病，而IRC≥24周时有39例（52.7％）达到了CR，PR或持久稳定的疾病。尚未达到IRC的中值DoR；34位缓解者（CR + PR）中没有疾病进展的报告，其中33位缓解者仍在接受治疗（12个月DoR率= 100％）。

替雷利珠单抗作为一款人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，达到统计学上的显着性，并证明了先前治疗过的局部晚期不可切除或转移性MSI-H或dMMR实体瘤患者的ORR的临床意义改善。跨肿瘤类型和终点的治疗效果一致且持久。替雷利珠单抗一般耐受性良好，未发现新的安全信号。数据支持替雷利珠单抗作为该人群的新治疗选择。

复宏汉霖：PD-1抗体在实体瘤患者中的治疗潜力

复宏汉霖的产品同样是一种新型抗PD-1抗体的HLX10，通过招募了经组织学/细胞学确认为不可切除或转移性MSI-H / dMMR实体瘤的患者（18≤年龄≤75岁），探讨PD-1的完全人源化单克隆抗体HLX10在已发展为标准疗法或对标准疗法不耐受的不可切除或转移性MSI-H / dMMR实体瘤患者中的疗效和安全性。

截至2021年1月9日，共有108名患者入选，是四家公司里入选的受试者最多的，68名局部或中心确诊的MSI-H患者纳入主要疗效分析人群。在68名患者中，平均随访时间为7.7（范围：1.1-16.4）个月，平均年龄为53.0（范围：23.0-72.0）岁。MSI-H肿瘤类型包括结直肠癌（n=54）、子宫内膜癌（n=5）、胃癌（n=4）、乳腺癌（n=2）、小肠癌（n=2）和输卵管癌（n=1）。在主要功效分析人群中，IRRC和研究者评估的ORR分别为38.2％（95％CI：26.7–50.8％； 2个完全缓解）和35.3％（95％CI：24.1–47.8％）。尚未达到DoR，PFS和OS的中值。105名（97.2％）患者经历了治疗紧急不良事件（TEAE），最常见的是贫血（34.3％），低蛋白血症（27.8％）和天冬氨酸转氨酶升高（25.0％）。

通过本次试验可以看出，HLX10可以为已发展为或不耐受标准疗法的MSI-H / dMMR实体瘤患者提供令人鼓舞的抗肿瘤活性，并具有可控的安全性。HLX10作为一种有效的治疗方法，具有改善患者临床疗效的潜力，但依然需要进一步进行改进。

翰中生物：PD-1抗体HX008治疗结直肠癌和胃癌

由于对标准疗法无效的晚期实体瘤患者，随后的治疗选择受限，PD-1阻断单一疗法在MSI-H / dMMR患者中显示出强大的抗肿瘤活性。翰中生物开启研究旨在探讨抗PD-1单克隆抗体HX008在治疗晚期MSI-H/dMMR实体瘤的疗效和安全性。从2018年10月到2020年12月，共有100名患者入选，中位年龄为53岁（范围20-74岁）。所有患者均为≥二线患者。

最常见的癌症类型是结直肠癌和胃癌。数据截止时，中位随访时间为8.97（范围0.03-25.53）个月。在86例达到初步疗效评价的患者中， ORR为47.67%（95%ci36.79%-58.73%），DCR为75.58%（95%ci65.13%-84.20%）。66名结直肠癌患者的ORR和DCR为50％（95％CI 37.43-62.57％）和75.76％（95％CI 63.64-85.46％）。所有入选患者的中位PFS均未达到（95%CI 6.18-NR），而6个月和12个月的PFS率分别为62.66%（95%CI 50.98%-72.31%）和52.70%（95%CI 39.96%-63.94%），未达到中位OS。

治疗相关不良事件发生率77例（77%）。临床试验证明了HX008作为≥二线治疗在MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者中显示出良好的疗效和可控的安全性。

信达生物：信迪利单抗治疗晚期直肠癌患者

由于免疫疗法对dMMR / MSI-H大肠癌患者显示出令人满意的效果，为了研究在新辅助治疗中，Pd-1抗体是否会为dMMR / MSI-H局部晚期直肠癌（LARC）患者带来益处。信达生物旗下PD-1抗体信迪利单抗开展了一项开放标签的2期单臂研究，本次研究拥有两个不同队列，通过纳入cT3-4N0M0或cTxN+M0直肠腺癌，dMMR/MSI-H经免疫组化或基因检测证实，年龄在18-75岁；直肠腺癌既往无抗肿瘤治疗的患者，并将患有dMMR或MSI-H肿瘤的LARC患者将进入队列A，并接受新辅助PD-1抗体信迪利单抗四个周期，并随后接受手术或观察并等待，然后在辅助化疗的四个周期内接受或不接受化疗的PD-1抗体信迪利单抗。

预计I期临床将招募19名患者。如果观察到3个或更少的pCR，该研究将终止并宣布为阴性。如果试验继续进行到II期，将对总共55名患者进行研究。信迪利单抗在6例毒性有限的dMMR / MSI-H LARC患者中获得了4CR（pCR + cCR）。PD-1抗体非常有效，可能是这些患者的替代选择。

写写英淑的故事

琳琳是我们医药研发达人的资深翻译和发行部的负责人，是一个非常可爱的女孩子。现在在东京，从一开始，她就十分关注我们的医药研发人，常常给我出主意。

小胡大夫则是琳琳的先生，受琳琳推荐，他为我们的临床研究促进公益基金写肿瘤免疫相关科普专栏，至今已经有一年了。他是日本国家儿童健康与发育医学中心（日本国立成育医疗研究中心）移植免疫研究室研究员。2016年毕业于日本千叶大学医学院先端应用外科（食道胃肠外科）获得医学博士学位。

同年他就职于日本六大国家研究中心之一的日本国家儿童健康与发育医学中心（日本国立成育医疗研究中心）移植免疫研究室，从事器官移植免疫学与肿瘤免疫学研究工作。这么大的一个年轻有为，博学多才的博士，却默默的帮我们写了一年多的小专栏，真心难得。我们的稿费非常微薄，我却常常对他说，我们为老百姓科普临床试验的事业是伟大的，热情是滔滔不绝的，就这么把他忽悠了。

小胡医生谦虚达礼，性格温驯，人特别好，每次他都会开玩笑的说，科普事业不积跬步无以至千里，他要用我们的稿费在东京买一套海景房，现在是在为他的海景房添砖加瓦。

他和琳琳常常加班，奋力拼搏，希望他们俩能在异国他乡能顺顺利利，实现人生理想，幸福美满。我要衷心的感谢他们！

以下是小胡大夫开设专栏一年以来的感想，读后备受感动：

随着新一期科普文的到来，笔者在这一平台与毛编辑合作共同编写科普短文，已整整一年。在过去的365天里，多少个夜晚，我们共同确定选题，一起修改，携手合作。一篇篇虽未必隽永却努力以最生动形象呈现给读者的文章，承载着笔者满满的希望：愿这一篇篇短文，能为患者科普一点点临床试验和生命科学知识，进而了解临床试验，选择参与；愿为科研同道带来并不完善但略有新颖的资讯，也愿为医学生们开拓一片书籍之外的广博天空；愿我们的新药研发能为肿瘤患者带来希望的曙光；愿狡诈的病魔再也遮不住希望的阳光，让医学的昌明尽皆展现于人们眼前，愿那心中阴霾都烟消云散。愿做世上的光，地下的盐。感恩您的陪伴！

写写高野的故事

前几天在Youtube上看了英国诗人作曲家Jame Blute很多年前的歌曲《 You are Beautiful》，很是感动。

他在漫天大雪的海边吟唱这首自创歌曲，一件一件脱掉上衣，最后纵深跳入冰冷的大海中。十多年前看到就感动的落泪。

其中最震撼的一幕是，他把全身上下所有东西一一展示，发现所拥有的不过是一张身份证，一个钱包，一个戒指，一颗弹吉他用的匹克，便一无所有。

人需要的不过就是那么少的东西啊，能用来换一口饭吃，带给人欢乐、鼓励与希望的一技之长（他能写歌，写诗，作曲，弹唱；我连这个还没，稿子天天写的烂死了。不过我会努力加油的。），和很多很多的爱，在离开人世的时候留下一些印记。

My life is brilliant

My life is brilliant

My love is pure

I saw an angel

Of that I’m sure

She smiled at me on the subway

She was with another man

But I won’t lose no sleep on that

‘Cause I’ve got a plan

You’re beautiful You’re beautiful

You’re beautiful it’s true

I saw your face in a crowded place

And I don’t know what to do

‘Cause I’ll never be with you

Yeah she caught my eye

As we walked on by

She could see from my face that I was

flying high

And I don’t think that I’ll see her again

But we shared a moment that will last ’til the end

You’re beautiful You’re beautiful

You’re beautiful it’s true

I saw your face in a crowded place

And I don’t know what to do

‘Cause I’ll never be with you

You’re beautiful You’re beautiful

You’re beautiful it’s true

There must be an angel with a smile on her face

When she thought up that I should be with you

But it’s time to face the truth

I will never be with you.

再活50年的话，应该能把所有该学的东西学好了吧。

这个世界万事万物都是平衡的，你在一些方面得到了，一定会在另一些方面失去很多。不是什么好事都是你占尽的呢。

晚安，亲爱的毛毛。

知音（下集）

根据古典故事伯牙绝弦新编

毛道鹏

各位看官，知音故事看似讲完了，但给后世留下了两大疑团。一是伯牙乃一农家子弟为何有着空前的音乐天赋？二是一个樵夫为何能听懂那天籁之音？民间传说的版本不少，较为流行的说法就是故事的后续部分。

话说荆楚大地自古以来高手如林，奇人辈出。楚国有一位老道士在摩崖山窟面壁，苦苦修行十年终得正果。他须发银辉，气宇轩昂。天书地理，易经八卦，风水阴阳，星辰宿象无不通晓。他要是给一个人看相算命，别说今生就是前生来世都说得你心服口服。他对知音故事里的两个谜团作了如下解答。

原来俞伯牙与钟子期乃天宫乐师，也是情同手足的好友。一日，天宫大庆，乐队如阵，舞女如云。首席操琴乐师就是俞伯牙。那伯牙相貌堂堂，风度翩翩。那领头雁舞女更是绝世佳人。男才女貌相遇难免溅起火花。舞女忍不住向伯牙抛了两个媚眼，伯牙瞬间意乱，手指不听使唤，弹错了两个音符。这下惹麻烦了，他俩的这一细小举动怎能逃得过玉皇大帝的慧眼，当即将伯牙打下尘凡，由钟子期接替首席。伯牙投胎到一农户人家，从而就有了知音难觅的故事。

再说观世音菩萨乃救苦救难的天神，她得知伯牙苦觅知音一事，决意把伯牙从苦海中解救出来。她向玉皇大帝禀报，大帝曰：“此乃小事一桩，观音您自可定夺。”于是观世音派钟子期下凡扮成樵夫在月湖边等候伯牙。二人心有灵犀一见如故，知音故事就在普罗大众中传开了。

钟子期下凡解救了伯牙自然还要召回天宫。中秋之夜，天宫大典，他的灵魂升天了，给伯牙留下了一堆荒塚。伯牙没有了知音，当然不复弹琴就回家种田了。

老道如此神机妙算如十里云烟，但你不得不信。

有诗为证，诗曰：

千古知音永垂芳，

俞钟弹拨月湖旁。

琴臺古迹今犹在，

留予后世细評章。

（全文完）