数据将采用国际通用的标准和文件格式来呈现，有助降低国内企业国际注册的难度

日前从国家药品审评中心了解到，为落实《药品注册管理办法》“仿制要同”的立法精神，推动我国仿制药步入国际市场，国家药品审评中心参考了国际上通行的通用技术文件（Common Technical Document，简称CTD），组织起草了国内仿制药注册申请用CTD文件，包括CTD格式申报资料提交要求（药学部分和生物等效性部分）、主要研究信息汇总表（药学部分和生物等效性部分），现向社会公开征求意见。

这是继药审中心对FDA、EMEA相关技术指导原则的翻译和转化后完善内部工作制度体系的又一重要工作。“对于CTD中文版起草的呼唤，无论是国内企业还是进口企业来说，都有很大的需求。”药品审评中心审评五部副部长陈震说。

据了解，CTD文件是国际公认的文件编写格式，用来制作一个向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件，共由五个模块组成。其中，模块1具有地区特异性的，模块2、3、4和5在各地区是统一的。

随着由美国、欧洲和日本三方发起的国际协调会议（International Conference of Harmonization，简称ICH）的进程，在上述三个地区对于在人用药申请注册的技术要求方面已经取得了相当大的协调统一，但直到目前为止，各国对于注册申请文件仍然没有一个统一的格式。每个国家对于提交的技术报告及文件中总结和表格的制作都有自己的要求。

“如今已有越来越多具有远见的企业开始为进入欧美市场在积极准备，同时也看到已经有一些企业通过注册申请的认证，率先取得了在欧美市场销售的合法资格，不仅在国际市场上树立了自己的品牌，而且获得了丰厚的利润回报。” 北京大学药物信息与工程研究中心主任郑强说。同时，郑强指出，有许多企业虽然有优质的产品和良好的发展商机，由于缺乏编写注册申请文件的经验以及与欧美注册机构沟通的有效手段，浪费了大量的时间和精力却始终无法顺利通过欧美药物评审机构的评审，白白把市场拱手让给他人。

“可以说药品的注册申请是一个技术性和专业性都非常强的工作，加之欧美对注册申请的评审又是非常严格，更加大了中国企业申请的难度。”郑强说。

一位国内企业注册部门的工作人员告诉本报记者，目前他们也在向美国FDA和欧盟申报。“我们在国际上申报准备了一套资料，在国内申报又必须按照中国的注册法规的规定准备了一套申报资料，这样对我们申请人的工作造成很大的不便，同时进口企业面临同样的问题。”该工作人员说。

而CTD的优点就是规范，有统一的标准和文件格式，数据都用统一的格式呈现，这样使得“申请人和审评人之间的需求都能一目了然”。此外，国内药品和进口药申请填写都使用统一的格式和模板，且跟国际一样，审评人员可同时比较，也可让国内厂家学习国际药品申报通用的规范格式。

“从长远看，新药在研发过程中，数据的采集、文章的撰写有统一的模板，为将来新药走向国际进行注册申报打下很好的基础。”上述工作人员如是表示。

陈震说，在国际药品注册申请的技术文件编写中采用统一的格式，将会显著减少企业财力和物力的投入，缩短申请编写的时间，并且将简化电子递交的操作。这些标准化的文件还将有助于注册机构的评审并加强同申请人之间的交流，在各注册机构之间注册资料的交换也将随之被简化。通过CTD所提供的资料将更加清晰和透明，以利于文件中基础数据的评审和帮助评审人快速定位所申请的内容。
“在全球经济一体化的大背景下，采用协调一致的注册申请文件格式也是大势所趋。”郑强说。
不过，也有企业认为，CTD只是一个格式，它搭建了一个框架，但能否按照当中的内容来填报则要视各企业的具体情况而不同。

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CTD文件中五大模块
模块1： 行政信息和法规信息
本模块包括对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。
模块2： CTD文件概述
本模块是对药物质量、非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作。
模块3： 质量部分
本模块提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容。
模块4： 非临床研究报告
本模块提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容。
模块5： 临床研究报告
本模块提供制剂在临床试验方面的内容。

在CTD文件中，需要原料药厂家提交的只是在模块2整体质量概述（The Quality Overall Summary，即QOS）部分和模块3质量（Quality）部分中涉及原料药的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料。在整体质量概述中，原料药厂家提供的资料应该能够使质量评审委员对模块3的相关内容有一个大致的了解。

受吴局长和张司长在2010年全国药品注册会的发言和去年药审中心在上海的头脑风暴会议的启发，我拟定了一个策划专题。

专题围绕近年来整改后药品注册管理工作，反映国家在鼓励创新上做的一些工作和业界的反响。

在主题的设计上，我运用了一个极为讨巧的创意。

用四个关键词新、优、同、实（也是吴局长在各个会议场合反复念叨的四个字），构建四大板块，横跨10页报纸版面，用约5万字以新闻手法阐述新药品注册管理办法的立规要义。

内容覆盖新药，仿制，改剂型，临床研究，探究我国新药注册审评的关键环节，以及新版《药品注册管理办法》实施以来带来的行业影响。主旨凸现SFDA鼓励创新的监管使命，以及共同与业界促进公众健康的责任期许。

在表现形式上，将出动报社20多名采编人员参与采写，以政府官员、企业代表高端访谈，国内外企业、临床研究基地个案，记者评论加综述，全方位展现创新和仿制所有的相关话题。

国家局对策划方案高度重视并意欲全程参与。中国药监的公共形象与媒体呈现的关联度正日益紧密，这是一个极好的趋势。

大片即将上演。敬请关注。

为进入高速发展的中国医药市场，跨国制药及生物制技术公司近年来争相在中国建立研发中心。由此也吸引了大量具有国际化背景研发人员的回流。

在创新型国家战略转变的当下，中国的新药创制需要构建一个怎么样的研发和管理团队，这是工业界和新药审评部门共同需要思考的问题。这个团队应该能够掌握从分子到药物R&D路径的一般规律，应该能够根据创新药不同阶段的特点调整团队的人员结构……,而最基本的，应该尊重新药研发的科学规律。

以临床价值为导向的创新药开发

由国家食品药品监督管理局药品审评中心在去年底举办的一场被业内称为中国药物研发头脑风暴的创新论坛——“IND（新药临床研究申请）的探索过程”，首次将创新药进程中 “人”的问题加以探讨。

于2009年5月5日正式实施启动的国家重大新药创制科技重大专项，在其相关政策和保障措施需求的第九条明确指出，研审联动以提高新药研发效率及成功率。面对重大新药创制专项，我国新药审评能力建设的紧迫性和必要性达到了一个前所未有的高度。为推动和深化国内创新药物研发，近年来国家分别从政策法规、科研资助和审评机制等方面予以保障和倾斜。

正是基于这一背景，负责我国药品技术评审的关键部门——药品审评中心在2009年全年围绕创新药物研发过程中的研发理念和关键因素展开系列授课与研讨，以期与业界在创新药研发战略、关键路径、人才储备和团队构建等方面达成共识，充分体现出国家政府部门在借鉴欧美监管机构通行做法的决心，也迈出了我国药监部门早期参与药物研发的第一步。

“如果从人的角度来评价药物创新研发能力的水平，我们必须思考是否构建了一个具有相当科学素养和业务水平的团队，换言之这个团队的水平决定了药物研发的水平。”药审中心负责肿瘤药物评价的审评九室主任彭健说。

长期以来，我国制药行业以化学仿制药为主，如今在新化合物合成筛选方面的实力已不容小觑，在药物作用靶点的研究领域也有相当的实例，形成了一批以化学和化学家为主体的人才队伍，“但国内企业在认识药物开发关键环节上仍然存在一些亟待解决的问题。做创新，必定要有一批专门符合创新思路的人员，必须构建以医学为主体，以临床价值和临床药物学家为导向的创新药物开发团队。” 彭健强调。

曾参与多个新药审评指导原则起草工作的临床审评员卓宏解释了医学人员参与新药开发的重要性。她认为，在新药开发立题、临床试验设计、进程及与审评注册部门的沟通上，有医学背景及接受过GCP培训的研发人员会更有优势。

恒瑞开发团队医学人员的话语权

与那些拥有动辄上千人的医学团队的跨国制药公司相比，国内大多数制药企业临床开发部门的设置依然处于悬置的局面。这与长期以来国内制药行业重生产轻研发的思维模式不无关系。

在新药开发团队建设及发展的道路上，江苏恒瑞医药，这家国内创新型旗帜制药企业也曾走过一段对于自身产品的临床定位和开发计划不清晰、没有自己的医学部和缺乏医学人员的初始阶段。

“早期我们也是按严格规定分期做临床开发，没有摆脱仿制药的思路。”江苏恒瑞医药股份有限公司医学总监、副总经理孙辉坦陈。自1998年3月至今，他一直负责新药立项和研发。据孙辉介绍，恒瑞研发团队的构建分为发展部(2000年前含医学部前身)、早期医学部(2000年)、医学部壮大(2005年)三个阶段。

恒瑞最初的发展部主要负责与药监部门的政策咨询与沟通，临床资料的准备，以及公司内各品种进度协调；早期医学部起源于发展部，综合了发展和医学功能，但分工不明确，“2005年我们开始做创新药，这个时候发现了一个问题，原来我们的研究方案、总结报告都是依赖研究医生，但临床医生并不具备新药开发的全部知识和技能。”

最终恒瑞的医学部通过专门临床试验职能的划分，突破了公司发展的瓶颈。医学部负责实质意义上的临床试验方案的撰写，临床前动物实验以及跟踪临床试验进度。
现如今，恒瑞为大力加强1.1类新药的研发，特意将1.1类新药进一步划分成新的部门，成立了两个医学部门，其中的医学一部主要从事1.1类新药的临床试验，医学二部主要从事仿制药和中成药的临床试验，医学一部已达到72人，其中拥有医学背景的人才为37人。“我们逐渐从市场大小的产品定位向临床价值定位转变，增加了医学人员的比例和话语权。”孙辉说。

罗氏开发中心的多学科人才

两年前原瑞华博士回到阔别多年的上海，“还不会”在车水马龙的城市拦截出租车。两年后的今天，从罗氏药品开发中国中心负责人做到罗氏药品临床研发亚太中心负责人，她的团队已从最初的60多名科学家扩充到过百人，从原来且限于临床监查和注册事务专业到如今下设医学科学、药品安全、临床研究执行、生物统计与数据管理等七大部门，将药品临床开发全过程，包括从早期创新的探索设计开始，到高效率的后期临床开发，直至保证完成产品上市的注册申请都放到中国。

像每年数以万计回流的海外人才一样，原瑞华对于研发团队的构建和管理也有着深刻的体会。在她看来，新药研究和开发是一项多学科密切合作、有机衔接的系统工程，每一个学科的参与度、影响力、决策程度随着药物研发不同阶段而不同。

以罗氏的开发团队为例，原瑞华罗列了R&D全过程需要涉及到的各个学科的专家，他们是分子/细胞生物学家、生物化学家、免疫学家、基本药理学家、药物合成化学家、分析化学家、毒理学家、药代动力学家、配方化学家、过程化学家、结晶学专家、代谢专家、质保/质控专家、生物分析师、临床药代动力学家、转换医学专家、临床科学专家、统计学家、临床安全性科学家、流行病学家、法规注册专家、临床运作专家、项目管理专家、药物遗传学家、药物流行病学家、市场专家等。

“药物研发是一门艺术，就像一个交响乐团，大家必须掌握好彼此的节奏方能演奏出一首和谐的乐曲。”原瑞华说，新药研发团队必须由能够把握研发方向、进行综合分析并做出准确判断的复合型领军人物领衔，以及具有专业知识和技能的多学科科技人员所组成。

“由此看来，研发团队的决策者并不一定具有医学背景，但他必须尊重医学，尊重科学，有很强的领导能力，能够把各个领域的人融汇到一起，能抓住项目的重点。”原瑞华评价说。

新药技术审评团队 vs 研发团队

为进入高速发展的中国医药市场，跨国制药及生物制技术公司近年来争相在中国建立研发中心。辉瑞率先于2005年在上海建立辉瑞中国研发中心，主要从事全球Ⅰ～Ⅳ期临床试验研究设计、数据管理和生物统计分析支持，对潜在新药进行研究以确定其安全性和有效性，同时为全球注册提供支持。

2006年，投资达1亿美元的诺华（中国）生物医学研究有限公司破土动工，最初阶段的研发工作专注于开发传染病引起的癌症的治疗产品。

2009年，拜耳先灵医药宣布将在北京建立研发中心，在最初的5年中初步投资1亿欧元，专注于妇女健康、心脏病学、肿瘤学和诊断性影像学。

其他跨国制药公司，如默克、礼来，即便没有建立研发中心，也采取外包或建立关键性能力的方式在中国建立研发队伍。

随着跨国企业纷纷在华建立不同职能的研发中心，制药界与政府从科学层面上的交流频频开展，大量具有国际临床开发经验的海归回流，这在很大程度上，对我国新药审评人员团队的构建和审评质量管理也带来了机遇和挑战。

由于历史原因，中国是一个由仿制药发展起来的国家，其政策和法规都是基于仿制药的研发思路建立起来的，带有深深的仿制药监管的烙印。对于创新药审评队伍的构建，中国也经历了一个从无到有逐步完善的渐进过程。

目前，研发界对我国审评队伍的期望集中在以下几个方面：建立多种形式的沟通、交流和对话的途径；审评者能够早期、全程参与研发过程，或是在研发的重要节点参加研发机构组织的讨论会，为研制机构提供技术咨询，给予指导；审评过程公开、透明，使研发机构能够及时获得审评有关的信息，以便能够及时进行调整、补充研发内容，或中止研发；提高审评效率，有明确的审评时间进度表。

药审中心管理与协调部部长冯毅用六个基本能力和二个核心能力，总结了从事药物研发和审评工作的团队应具备的能力。六个基本能力是：学习知识和管理知识的能力；规划项目与调控进程的能力；质量控制与评估改进的能力；合作、执行与优化效率的能力；有效进行沟通、交流的能力；分析风险与管控风险的能力。两个核心能力分别是：培养人才的能力和科学决策的能力。

“从专业角度看，优秀的新药技术审评团队的组成与新药研发团队具有很大的相似性。” 冯毅说。

上海医药临床研究中心从最初设想到今天的成立，历时六年，历经三届徐汇区政府，投资10亿元人民币；

时至今日，我们看到，中心临时办公场地富有现代气息，更新更高的科研办公大楼也将在三年之后完工；

然而这个新生的临床研究中心想做什么，能做什么？

她是医药行业在“自主创新”浪潮中的又一场豪赌？

抑或在不久的将来，她将真正为我国自主创新药物的临床研究国际化发展赢得先机？

一阵刺耳的电钻声，一盏高瓦灯泡笔直垂落。许俊才拿一包用报纸包好的瓷砖，张罗一个装修工过来。在工人眼里，这位老许跟其他包工头还是有所分别的。

“很快你会看到排着队的健康受试者在这里接受给药。”这个正在施工的场地，是一个面积有860平方米的旧病区，今年8月将被改建成拥有30张床位数和24间观测病房的I期临床试验基地。除了病房常规设备，还有供受试者活动和休息的场所，专用接待室，必要的抢救设备，如心电图机、呼吸机、除颤机等。地点是位于上海市淮海中路最繁华地段的徐汇区中心医院20楼。许俊才的真正身份，是今年2月刚成立不久的上海医药临床研究中心（Shanghai Clinical Research Center,SCRC）副主任。

从去年11月开始，许俊才就开始酝酿改建I期临床试验基地一事。尽管不是三甲医院，作为获得国家卫生部批准的临床研究基地，徐汇区中心医院长期与中科院上海药物研究所合作，在新药开发领域，特别是创新药物I期临床试验方面在行业内小有名气。

此次SCRC对徐汇区中心医院I期临床试验基地的改建投入不菲，仅装修费用即达150万元，各项设备投入预计超过750万。该基地未来将与包括葛兰素史克（GSK）在内的多家药厂进行合作，开展创新药的临床研究。这一合作意向在GSK研发中心组织发展和沟通总监朱立红那儿得到了证实。据许俊才介绍，I期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为新药临床试验的起始期。由于我国长期以仿制药生产为主，国内开展创新药物I期临床研究的经验极少，目前能按照国际标准做I期研究的专业机构十分有限。

改建后的徐汇区中心医院除了具有符合国际同类机构标准规范的I期临床试验病房和生物样本分析检测的基础设施以外，还将拥有一支领会GCP精神、掌握I期临床试验研究技术规范的分析人员和临床医师的专业队伍，与此同时，适应研究室的各项管理制度已经在该基地同步实施。

由于管理上不规范、标准上不统一，目前国内临床研究基地普遍存在着诸如试验方案不合理、不符合伦理要求、试验标准操作规程不完善、试验过程缺乏监督及有效核查等问题，给药企在实施临床试验过程中带来不少困惑。朱立红举例说，一家医院如何把资源更好地调动起来，更快的入组适合的病人，这不是一个科室或一个研究者可以解决的，而在全球多中心试验质量控制上，更需要医院整体层面的统筹。“一个项目不仅是申办者和研究者之间的事情，还涉及到各种管理问题。”

徐汇区中心医院之所以愿意“接受”SCRC的“改造”，因为，“我们在理念上完全相通。”许俊才说。所谓理念相通，在SCRC对其六大功能建设内容之一的“临床研究管理中心”定位描述上，有清楚的解释，即解决临床研究过程中困扰研究者的非临床技术问题，通过服务使临床研究实现高效和优质化。简言之，“就是协助临床试验机构进行临床试验具体操作的管理”。徐汇区中心医院便是SCRC“试水”从理念推广、硬件投入再到团队建设开展全面合作的第一家临床研究基地。

独立伦理委员会评审“登场”

如果说徐汇区中心医院I临床试验基地的改建是SCRC眼下的重头戏，今年2月中心成立的独立伦理委员会对GSK研究项目的高质量评审并获得赞誉，可谓SCRC一次漂亮的登场。

3月4日，由联合国教科文组织(UNESCO)国际生命伦理委员会(IBC)委员胡庆澧教授带领组建的独立伦理委员会接受GSK委托，历时一个月，独立评审了两个研究项目。让朱立红等GSK高管对SCRC独立伦理委员印象很深刻的是，“他们能对项目的方案提出非常有针对性的问题。”

与国际常规不同，我国的伦理委员会大多附属在医院，普遍存在审查流于形式的问题。特别在某些临床研究机构，伦理委员会的负责人往往就是院领导，行政色彩较浓，由此缺乏具有可操作性的标准操作规程，审查缺乏独立性，审查的法律责任不清，更缺乏对伦理委员会的监督机制。SCRC的独立伦理委员会，遵循国际独立伦理委员会的指导原则，提供独立第三方的伦理审查，同时加强国际合作和交流。

“我们特别强调这是一个中立的独立伦理委员会。能够真正对试验方案、研究者资格以及获得并签署受试者知情同意书的方法和资料，通过审阅、批准或提出建议的方式来确认临床试验所涉及的人类受试者的权益、安全性和健康受到保护，并对此保护提供公众保证。”胡庆澧说。目前该独立伦理委员有12名委员，其中有复旦大学生命科学学院伦理学委员会主席沈铭贤，上海交通大学医学院的邱祥兴，复旦大学金丕焕等，还有临床医生，资深教授，法律专家以及社会人士代表。“这个伦理委员会不一定能了解和审评所有试验项目提出来的研究课题，如果有需要，我们会根据不同的研究项目聘请独立的专家。”据胡庆澧介绍，独立伦理委员会每一名成员每次在审评时必须签署“非利益冲突”的协议，凡是与试验项目有任何联系的成员，都只能帮助伦理委员会澄清试验的事实，而没有表决权。“独立伦理委员能帮助研究者及早发现问题，使整个研究项目走上顺利发展之路。伦理委员会和申办方、研究者应该是良性互动，而不是谁卡谁。” 胡庆澧说。

临床研究国家战略的实践

业务内容涵盖临床研究服务管理（Contract Research Management,CRM）和临床研究基地管理（Site Management）的SCRC，在中心理念和业务发展的推进方面仍然遭遇坎坷。“谈了七八家位于徐汇区的大医院，大家都觉得概念是好的，但要被认可，还需要时间来丰富我们自身的内涵。”说这话的是SCRC的负责人，中心主任甘荣兴。

与许俊才具有临床试验实际操作经验背景不同，甘荣兴此前的背景是中科院上海生命科学研究院副院长。在放弃了市政府官职和科学院领导职位后，他选择了下海，经营和管理这个目前40多人的SCRC团队。SCRC的功能建设采用了事业/企业双轨制的运作模式，与平行设立的“上海医药临床研究中心有限公司”共同推进建设。用甘荣兴的话来说，他“要从一个科学家转变成一名职业经理人。”

在国家科技部和上海市人民政府共同推动下，由上海市科委与徐汇区人民政府合作共建的SCRC在今年2月份举行了盛大的揭牌仪式。中心的临时办公地点位于徐汇区田林路140号10号楼，新搬迁进来的SCRC临时办公场所占地3300平方米，一楼刚刚完成装修，将用作中心实验室。已经开始办公的二楼设有数据统计分析中心，临床研究样本中心，独立伦理委员会等。办公区的设计与中心“一基地、六中心”的构建设想吻合。其中临床研究管理中心和临床研究培训中心将提供资源管理服务功能，中心实验室和临床研究数据管理与统计中心提供技术支撑服务功能，临床研究样本中心和转化医学研究中心提供研究开发服务功能，三者相辅相成，构成SCRC现阶段和未来发展的功能布局。“我们的想法很宏大，但需要踏踏实实地做出一点事情来才能有生存和发展的优势。”甘荣兴说。

事实上，甘荣兴说的这个想法，很早之前就在张炯的脑海里翻滚。张炯现在是SCRC的副主任，谈起SCRC的筹建历程，他感慨良多。枫林地区是上海医疗资源和研发力量最为集中的地区，除了中科院体系的科研机构、高等医学院校外，还集中了9家三级综合性和专科医院。“6年前徐汇区政府就提出要建设枫林生命科学园区，那时区政府和这个地区比较活跃的专业人士都很彷徨，不知道究竟园区发展的主题在哪儿。”口号很多，也举办了几次研讨会，大的概念有了，囿于当时的财政资金和临床研究大环境，具体落实到哪些项目上并没有清晰的想法。幸运的是，2006年底国家科技部生物技术发展中心开始在全国物色建设一个临床试验大规模的平台。与此同时，从2003年开始，国际医药研发以研究外包的形式开始向中国等发展中国家转移，国内一些小公司以CRO的形式存在，但可圈可点的微乎其微。科技部也意识到，建立一个针对新药临床试验的专门机构，不论从自主创新的角度，还是从推动CRO产业发展的角度来说，都是双赢。

“中国药物临床研究要达到国际水平，如果完全按照CRO外包市场化来走，时间跨度会比较长，国家必须要有整体布局。”甘荣兴说。

从2007年9月份开始，张炯几乎每天的时间都耗在这个项目上，和区领导一起走访专家，听取了大量国内外临床研究和基础研究领域专家的意见。当年11月，中心的建设动议得到科技部和上海市领导的支持，项目被列入上海市人民政府和科技部的“部市会商”内容。2008年又先后向负责重大新药创制专项的全国人大副委员长桑国卫院士及相关部委领导汇报了建设构想和进展，都获得肯定支持并提出加快建设的要求。“SCRC提出做‘一基地、六中心’，虚拟化概念，就是希望把各个临床研究基地用网络化的方式管理起来，实际上长远是为了把中国的临床研究和基础研究拉在一起做的铺垫。”张炯说。由此，SCRC的发展战略之一是定位在通过衔接基础研究和临床实践，解决我国生命科学领域中基础研究和临床实践长期脱节的问题，打通新医药产品快速走向临床应用这一关键环节，逐步提升统筹和整合国内临床研究资源的能力。

“如果只是一个纯粹商业性投资建立的CRO机构，SCRC的摊子不会铺得如此之大，不会做很多回报期很长的项目。”甘荣兴说。

胡庆澧记得原卫生部部长陈敏章很早就打电话给他说中国能不能开发自己的药物，“参与一些国外为到中国上市的新药注册临床试验，不是真正的新药开发，这不是我们的目的。要有一个与国际标准接轨的平台，开展从I期临床试验开始的原创药物，研究数据和成果被国际认可，从参与到组织国际多中心临床试验，这才是成立上海医药临床研究中心成立的真正目的。”

“而在近期，SCRC必须明白自己在市场上的生存法则是什么，才不至于一掷千金。”甘荣兴说。

也许从圣地亚哥这个全球最著名的生物医学研究圣地走出来的人，不分种族和国界，身体里都流淌着类似的血液。他们既有科学家的质朴和创新意念，又有敏锐的商业眼光，同时也愿意尝试新的道路。

这或许是鲁先平与金发碧眼的Mireille Gingras在多年后一拍即合的原因之一。鲁先平早年毕业的加大圣地亚哥分校医学院与Gingras从事博士后研究的Scripps医学研究院只相隔一条街道，而两人拉家常式的谈话已发生在数年后某次国际药物研发大会的茶歇时段。

2006年10月，深圳微芯生物科技公司与沪亚生物科技公司签订抗肿瘤创新药西达本胺（Chidamide，HBI-8000）的国际专利许可和联合开发协议，成为中国制药领域首次实现对外国企业授予发明专利使用权的个案，一扇由中美两国联合开发一个创新药的大门由此开启。

游走于中国

“中国”和“制药工业”一起出现在西方报纸头条时，通常极少为扮演正面角色。但提及制药业时，有两点不容否认。中国已成为全球生物技术领域的关键一员，特别是在过去的5年里，政策开始松动、政府允许部分地区进行资本型风险企业运作。与此同时，美国制药业不断抱怨缺乏药物开发所需的新的、高质量的化合物——这个过程的开发成本与日俱增，而资源库却日渐耗尽。

“如果中国和诸如美国这样的制药强国能够实现有机组合，产生的吸引力是巨大的。”这一想法时常出现在沪亚总裁、CEO Gingras的脑海中。近年来，大量在美国顶级机构接受教育和培训的中国人纷纷回国，带回了西方小分子的发现与开发理念，并创办出属于他们自己的生物技术企业。而Gingras此前曾花了3年时间在中国做学术旅游，期间她深深地被中国“海归”们的才能和科研工作所折服，同时也给了她解决新化合物稀缺问题的灵感。

2005年1月，Gingras在圣地亚哥创办了沪亚生物科技公司，专门挖掘中国化合物的无穷宝藏。“这对于不断萎缩的美国制药开发线，可能是一个解决问题的突破口”。Gingras这一创意为沪亚与中国生物医药创业型公司和研究机构之间建立伙伴关系提供了一个独特的机会。

与此同时，自2000年8月回国创建深圳微芯生物科技公司后，鲁先平宛如一位精神领袖，支撑着微芯的团队，其自行构建的，基于化学基因组学的集成式药物创新与早期评价体系是当今国际新药研发的重要手段之一。在某种意义上，微芯被赋予了最浓重的中国药物自主创新色彩。在沪亚寻找合作伙伴的同时，从一开始就将自身定位于全球市场的微芯，也一直在寻找走出国门的机会。

鲁先平算了一笔账，在美国要推进一个药的上市，从Ⅰ期到Ⅲ期临床研究的费用至少需5 000万美元，加上临床前研究，大约6 000万美元。“对于像微芯这样的小企业，独力进行全球开发不是一个现实的选择。”在与几家大型跨国制药企业接洽未果后，鲁先平发现，沪亚的模式很独特——他们利用新化合物在中国的研究数据进行中国区以外开发和销售，同时中国合作方可以保留该化合物在中国的所有权益，这一模式正是鲁先平所期待的。

在双方合作开始前，沪亚对微芯进行了尽职调查（Due diligence)，加上谈判期，在经历了长达9个月的准备后，双方终于在2006年10月签订合作协议。“联合开发，co-development，实质上是一个商业模式，在中国目前的政策法规环境下，这是一种适合于国内研发单位将其在研新药推向世界的模式。”双方根据各自的商业目标，对权、责、利进行初步的框定，其基本框架内包括诸如专利许可费用、研究各阶段收入、销售分成以及地域划分等。

高度一致的临床前研究结果

西达本胺是属于苯甲酰胺类药物的一种新的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，由微芯的科学家使用计算机辅助的合理药物设计和定量构效方法，用已经发表的细菌HDAC晶体结构对SNDX-275和 MGCD-0103化合物进行研究。对这些虚拟的酶-抑制剂相互作用研究使其作出一些预测性的结构改变，最终合成西达本胺。2007年11月，微芯在中国开展西达本胺Ⅰ期临床试验以前，沪亚就与微芯接触，取得了这个化合物的合作开发权，并协助中国的研究团队制定I期临床试验方案。与此同时，沪亚在美国也启动了西达本胺的临床前研究。“沪亚大量利用西达本胺在中国的临床前研究数据进行美国FDA临床研究申请（IND）。这对中国早期药物研发按GLP规范实施临床前安全性评价，PK/PD/TK，原料药和制剂CMC部分的工作带来了不小的考验。”鲁先平说。

尽管沪亚需要在美国重复一部分符合GLP规范的毒理学研究——原因在于这些数据不能完全达到美国标准，但这些中国的临床前数据仍然极为宝贵,足以帮助沪亚了解一种化合物的药代动力学数据和使用剂量，也为评估其安全性提供重要数据，这种化合物具有合理的药品属性。换言之，在本土美国进行这个新的药物候选物的研究时，沪亚可以立即进入角色。

特别值得一提的是，沪亚独立在美国重复的安全性评价实验结果与中国军事医学科学院的报告结果一致，没有任何让人意外的地方。“完全交给美国来做，微芯只是提供一些数据和工艺给他们参考，按照中国的要求去做，而结果是一样的。这说明中国很多研究工作的质量是客观公正的。” 鲁先平说。

在CMC资料提交方面，据早期参与该项目，目前就职于泰格医药科技公司的副总经理陈文介绍，西达本胺的资料提交到美国FDA也是一次性成功，“这说明中国在化学合成上的实力相当强，杂质的稳定性都研究得非常透彻。但中国在CMC审评上与比国外相比还有差距，对成品的分析，中国的杂质要求比国外稍微低一点。”

I期临床试验

Michael Newman，沪亚肿瘤药品部执行副总裁及其在沪亚的同事对在中国完成的西达本胺I期临床试验结果表示兴奋。同样兴奋的，还有今年6月在美国佛罗里达州奥兰多市召开的第45届美国临床肿瘤协会（ASCO）年会的与会专家们。会上，西达本胺包括安全性、药代动力学、生物标记物和抗肿瘤初步疗效等方面的Ⅰ期临床试验结果，吸引了许多参会专家学者的关注。

在该药I临床的试验方案设计上，也融入了创新药国际开发的思路。据陈文介绍，原来的试验方案先按照国内通常的I临床试验方法设计，进行耐受性试验，结果并没做到最大耐受剂量。由于缺乏做创新药耐受性试验的经验，试验按一般剂量爬坡“2倍、4倍、6倍”依次向上做，做到6倍时还没有出现不良反应就会停止试验，这将直接导致未来在Ⅱ期临床入组肿瘤病人时，血药浓度、可能疗效与最大耐受剂量间的相互关系不明确而导致临床研究失败的可能。在西达本胺的临床I期试验的设计上，经过与主要研究者协商，研究团队决定在保证安全的前提下，增加给药频率对疗效和安全性影响的考察。此次试验共设6个剂量组两个不同的给药间隔，以充分了解西达苯胺在人体内的代谢特性，为决定Ⅱ期试验的治疗剂量提供充足数据。“这是一个出色的案例，对该药在其他国家和地区其他人种进行试验有充分的科学借鉴意义，甚至可以减少低剂量组。”陈文说。

“我们知会FDA,不仅仅计划利用微芯的数据用于临床前开发，也将用这些数据来确定在美国开展临床试验的推荐起始剂量。” 让Newman担心的是，这些研究都发生在2006年前后，而从那时起，爆出很多关于中国制药业的负面新闻。“至少可以讲，这并不是说服FDA相信在中国进行试验得出数据的好时机。”幸运的是，FDA迅速作出回应，对西达本胺的I期临床试验计划作出正面评价，FDA愿意接受中国的临床前和I期临床数据作为美国IND以及I期临床试验启动的支持数据。这使得Newman及其团队的担心烟消云散。

Newman对微芯在中国开展的西达本胺的I期临床试验数据的评价相当高，“与在此阶段临床试验的典型抗癌药物临床试验的数据一样好，甚至更胜一筹。”这种纳摩尔级剂量、具有良好的口服生物利用度的HDAC抑制剂半衰期达18小时，远高于异羟肟酸（Zolinza）的2小时。此外，观察到的剂量限制性毒性为胃肠道相关，增加西达本胺同其他抗肿瘤药联合应用的可能性，包括目前治疗非小细胞肺癌的标准顺铂+卡铂疗法，以及可能与治疗非霍奇森氏淋巴瘤的美罗华（Rituxan）合用。由于皮肤T细胞淋巴瘤治疗药物研究较多，西达本胺/HBI-8000在这两方面的应用将是沪亚在不久的将来要关注的所在。Newman补充道，这只是首次试验，该化合物仍将进行更多的患者试验。

物色更大的买家

目前，西达本胺在中国的临床研究已经进入Ⅱ／Ⅲ期阶段，临床试验正在中国医学科学院肿瘤医院、北京肿瘤医院及协和医院等13家医院展开。“我们每往前走一步，多做一步就代表一个里程碑，就会按合同获得阶段性收入。”鲁先平说。在中美适应症的开发上，鲁说双方会根据不同的临床需求考虑，“在中国，我们会考虑某一发病率高一点，也许这个病症在美国已经有了有效的治疗手段，而中国并不一定有，显然我们要从中国的临床需求角度去考虑。”鲁先平强调，数据共享是联合开发最大的优势，通过双方的委员会随时保持信息沟通，双方可以向对方提出修改和不同的建议，但没有否决权。

David LePay是FDA临床科学的资深顾问，他一直都拒绝对任何临床研究中的新药申请进行评价。但是他却认为沪亚的模式“可能是最好的”，因为他们在研发早期就来到了FDA。“应用来自美国以外国家的临床前数据是有特殊规定的，但是事情也是可以灵活掌握的。”

目前沪亚的数据库中有大约30%的化合物已在中国获得临床试验批件，Gingras称之为“甜蜜的部分”，并有大约15%处于临床研发阶段。具有敏锐商业头脑的Gingras目标十分清晰：一旦早期（研发）化合物得到了认证和许可，沪亚就使用中国的数据来决定：哪些实验需要在不同的临床和实验室标准下进行重复，哪些进一步的效能和毒性研究还需要进行，以便使这些化合物满足西方国家研发过程的要求，其中包括研究中的新药。作为药物开发的最终目标，沪亚计划将其化合物全部出卖给大型药企，以获取相应的利润。Gingras 说：“我们的模式只做到Ⅱ期，就不再继续下去。”

沪亚和微芯正在考虑是否可以开展一个全球多中心同步开发研究，“如果我们的兴趣不一样，那么也没关系，我们做我们的，他们做他们的，但可以互相共享研究结果。如果美国的研究结果更好，微芯可以马上拿过来使用。只要是通过规范临床试验取得的数据，都是有价值的。所以说这是一个非常重要的理念，是联合开发一个重要的精髓。”鲁先平说。

如今，在各种国际多中心临床试验的研讨会上，与跨国药企的研发人员大谈如何到中国做临床研究不同，鲁先平总会反其道而行之，与专家学者们分享一个中国自主研发的创新药到美国做临床试验乃至上市的故事，用“世界是平的”解释药物开发的真实意义。

（2009.08）

鼓励国内临床研究机构与境外研发人员合作，提高国内临床研究水平，带动国内自主创新药实施符合国际标准的临床试验，是国家启动“重大专项”的深层次考虑。

“国家计划用12年的时间实现自主研发1～2个创新药在发达国家注册上市的目标，对临床研究机构提出了很高的要求。”一方面是获知即将通过“重大新药创制”专项中“新药临床评价研究技术平台”申报项目的欣喜，另一方面是能否将其搭建成国际一流临床试验平台的巨大压力。早在两个月前，北京大学第三医院药物临床试验机构主任李海燕就收到了参加11月举办的“2008临床试验在中国：全球临床开发高峰论坛”（CHINA TRIALS 2008，Global Clinical Development Summit）邀请函。当时她正忙于撰写“重大新药创制”项目申报标书。面对重大专项，中国开展一类新药的早期临床研究存在哪些挑战，是李海燕在这次上海会议上报告的主题思想。

核心试验设计人才缺乏

同样感受到压力的还有另一位一同参会的演讲者，他是上海交通大学医学院附属仁济医院临床研究机构办公室主任茅益民。他所在的仁济医院也申报了与北医三院同样的临床试验技术平台项目，目前正在紧张的评估之中。让茅益民和李海燕感受很深的是，出席本次全球新药研发国际会议的临床研究机构代表寥寥无几。“临床试验学科建设和发展在我国特别是医疗机构里明显滞后。”李海燕说。

参与了多项国际多中心临床试验，多次担当中国牵头单位主要研究者的茅益民认为，国际多中心临床研究在中国经过从无到有的发展，医疗机构的临床研究水平有了极大的提高，“但我们仍然停留在操作层面。临床研究的核心技术如试验方案设计、统计，国内临床专家中能掌握这些技能的人才少之又少。”茅益民说。

根据重大专项“新药临床评价研究技术平台”的建设目标，平台整体临床研究水平需达到国际规范要求，临床研究所获数据及数据管理实现与发达国家双边或多边互认。建立获得国际认可、符合国际新药研究规范的新药临床评价研究技术平台，使之成为国际或国家进行新药临床评价的基地。而北医三院将重点围绕符合国际规范的伦理委员会建设、临床试验学科专业人才的培养、与国际接轨的临床试验操作规程的建立、数据管理与统计及临床试验研究方法五大方面来开展工作。其中试验设计能力的具备，李海燕认为是一个漫长的积累过程。“我们缺乏一个创新药整体的研发思路，即便是拿来一个由跨国药企总部设计好的试验方案实施，国内研究者对试验设计关键技术的理解也是有限的。”而由研究者设计的试验方案属于“中国特色”。

由于国内制药企业以仿制为主，产业集中度不高，国内外制药企业临床开发能力间的差距，不禁让众多参与临床研究的医疗机构人员产生天壤之别的感觉。跨国企业总部拥有一大批临床试验专家创建一个新药开发体系，而国内企业即便做创新药也拿不出试验方案，完全依赖医疗机构的研究者设计。“那么我们又能请谁来设计呢？即便国家有财力，也需要一批临床研究专家和统计学家来辅助企业做这个事，这一批人才要靠医疗机构产生。” 李海燕说。

由此，鼓励国内临床研究机构通过“走出去”和“请进来”的方式与境外研发人员合作，全面提高国内临床研究水平，进而带动国内自主创新药物顺利实施符合国际标准的临床试验，是国家启动“重大专项”的深层次考虑。

早期临床经验从何获取

李海燕认为，要想获得更多创新药开发的经验，早期参与临床试验方案设计十分重要。过去在早期研究阶段国内多是进行生物等效性试验，对于创新药开发，需要向全方位探索式临床研究理念的转变。一直以来，早期临床试验特别是首次人体试验在全世界都是一个充满争议的话题。来自CDE的数据显示，目前中国参与全球同步I期临床试验为零。随着越来越多跨国公司在中国建立全方位的研发中心，早期临床研究已经成为一个非常热门的话题。舆论认为，中国有杰出的科学家，优秀的临床研究基地，为什么中国没有自己的新药？对此，诺华的赵戬博士认为，中国从科研实验室到临床研究中间存在一个巨大的断层，因此，转化医学在药品研发过程中起着非常关键的作用。

赛诺菲-安万特全球研发总裁江宁军认为，从临床研究的阶段来看，跨国公司不会出于成本的考虑将首次人体试验阶段放在中国操作，因为其投入与Ⅱ、Ⅲ期大规模的试验相比是非常低的，而且可供选择的国家和地区很多。但如果中国能够更早地参与一个新药的前期研发，将更早地介入到后面的Ⅱ、Ⅲ期试验，因为整个新药开发是连贯性的。“如果中国仅仅是参与Ⅲ期，只是入组病人，实施试验，那么中国就成了药物试验基地，成为一个巨大的CRO，整个试验的核心没有带到中国，在知识层面和理念上并没有得到提升。”

李海燕和茅益民脑子里考虑的也是这件事，国家在政策上怎样才能放开一些，在充分评估风险和效益的前提下让研究者更多、更早地获得一些创新药物开发的国际经验，从而在各个环节促进国内自主创新药物的开发。在早期临床试验阶段，中国需尽快地与国际站在同一起跑线上，要建立高水准的交流讨论平台，建立完善高效的管理体系，同时制订与国际接轨的规范及指导原则，而最重要的是培养高水平的专业人才。

“中国已感觉到国际大趋势的脉搏，我们看到，北京成立了北京大学临床研究所，上海成立了上海医药临床研究中心，这两个中心将作为平台开展转化医学的工作。国家投资南北两个平台的决定充分表明，我们已看到临床研究的重要性，这也是我国长期以来的薄弱环节。”赵戬说。

（2008.11）

什么是新药审评？

就是权衡，各个方面的权衡。

终归还是要从病人的角度，考虑临床试验风险的可接受性，做出一个科学决策。

促进药审中心的临床审评能力，也就是促进其风险评估和控制能力，由此方能向创新药的审评上倾斜，多批真正的创新药物。

高晨燕如果有一天下班后感觉不到疲惫，是不可能的。

从今年2月开始，她就被抽调参加“集中审评”工作，处理2007年10月1日新的《药品注册管理办法》实施前已受理但尚未完成审评的过渡期品种。

积压注册申请品种数量惊人，达24 447个，而且计划在年内要基本完成。

“以前的工作是脑力活，这些日子可谓体力和脑力都透支了。”直发披肩，笑容可掬，眼圈周围略有些浮肿，身着黑色套裙，眼前的这位职业女性，是一名普通的中国药品审评人员。

在她身旁围着三四个来自媒体的来访者，他们刚刚在六楼的多功能会议厅结束了一场新闻发布会。

尽管没有充足的准备，高晨燕表示愿意就自己20年的药审工作经历谈谈她眼中的药品审评中心。

药品上市前的核心环节

2008年10月8日上午10时，SFDA政策法规司副司长、新闻发言人颜江瑛准时出现在SFDA每月的新闻发布会上。

与往常有点不同，这次的会场设在距离国家局大楼约10公里，位于复兴路甲1号的一幢6层大楼里。

一楼的接待大厅摆放着几张有机玻璃座椅，窗外的阳光在透明的桌面上反射出一道道白光。几个前来咨询企业品种进度和技术疑点的人坐在那儿一边翻看资料，一边等待审评人员下楼解答他们从不远千里带来的各种问题。

今天正好是星期三，是中心的咨询日。

二楼的一头是一间大约400平方米的资料室，上万份来自全国各地、境内外待审和已结束部分审批的品种资料根据年份排放，充满着49排架子，一直耸入天花板，让整间屋子看不到外面的风景。

这里就是负责全国药品注册管理的技术审评机构——药品审评中心(Center for Drug Evaluation，CDE）。这个中心，为药品注册提供技术支持，是监督管理和保证13亿国人用药安全有效的核心部门。

一个新药，从实验室到市场的运作流程很早就开始了。从研发过程来看，需经过早期发现、结构优化、动物实验（临床前研究）和人体试验（临床研究）。

药品注册涉及到国家药品监管部门多个机构，其中药品注册司组织制定注册规章，颁布审评技术指导原则，做出批准临床、批准上市的行政决定；

而CDE则对注册申请进行技术审评，决定药物临床试验申请的风险是否可接受，药物上市申请的风险/效益比是否恰当，并向注册司提出审评意见；

同时，它还承担着起草审评技术指导原则的任务。

随着中国药审体制上不断的公开透明，特别是CDE对媒体的首次开放，笼罩在这个只有117人的审评机构上的神秘色彩，正慢慢退去。

毕业于首都医科大学医疗系的高晨燕，是目前CDE为数不多有医学背景的审评员。她从事过化药新药药理毒理、临床的审评工作，担任过仿制药室化药组组长，也曾参加过化药新药临床研究的审评工作，目前担任审评四部审评七室主任，负责心肾、外科用药的审评。

高晨燕加入CDE是1988年，当时还叫药品审评办公室，隶属于卫生部。

以1984年通过的《药品管理法》为标志，我国第一次把药品审评制度用法律形式固定下来。规定申请报批新药必须严格按规定报送有关资料和样品，经省级以上卫生行政部门审核批准以后，方可生产、经营和使用。

高晨燕的工作变动紧随着CDE不同的发展阶段而转变，而CDE的发展变迁则离不开我国药品法规的不断完善。

依据《药品管理法》，卫生部相继颁布实施了《新药审批办法》、《仿制药品审批办法》、《进口药品管理办法》等与药品管理有关的规章。

1998年国家药品监督管理局成立，初步形成了我国药品审评法律体系框架。

而CDE也先后增设了仿制药室和新药室。直到2002年《药品注册管理办法》颁布实施，将上述等5个规章合并，CDE又把仿制药和新药的审评设置融合在一起，并设立了审评一部到五部5个技术审批部门，分别承担不同类别药品的审评任务，以体现适应证为中心的审评理念。

审评科学尺码：风险可接受性

审评项目进入中心后被分解到不同的治疗领域，目前化学药的治疗领域有13个。

高晨燕所在的审评七室共有9名成员：3位医学人员，1位药理毒理专家，其余是药学人员，有的学制剂，有的学工艺合成。

审评分为专业审评和综合审评两个阶段。临床审评员每天都要坐在电脑前，阅读药厂提交的有关药物临床试验的方案及相关安全性的支持数据，写注释，做计算，有时候要求药厂补充更多的资料，他们称之为“发补”。

在阅读一份份文件之前，审评人员首先考虑的是，临床试验的方案和计划的立题是否合理？前期的非临床安全性研究能不能支持所要开展的临床研究？过去的临床试验中是否发生了严重的不良反应？其原因是否与药品有关？在一个药物的全部临床试验完成前，还没有评价有效性的充足数据，如何判断某个阶段的临床试验是否继续往前走，其标准不是传统的风险/效益比，而是风险的可接受性？

在此基础上，审评员要做出建议批准、建议不批准或需申请人进一步提供资料的结论。如有重要问题项目负责人可组织外部专家召开咨询会。

高晨燕记得2003年自己工作中的一个案子，当时她还在肿瘤组。

某一由国内企业自主研发的一类新药所申报的适应证为化疗失败的晚期非小细胞性肺癌，从药学、临床前药理毒理研究的结果分别分析，该药虽然具有很强的抗肿瘤活性，但动物实验显示，具有较强的肺毒性，并导致动物死亡。

“从安全性的角度考虑，很难批准该药进行临床研究。但如果因为它的毒性就不允许用临床试验证明其有效性，很有可能会把一个新药扼杀了。”

通过对安全性试验的数据进行分析，高晨燕发现，该药的肺毒性一般出现在反复给药之后，如果在临床上仅采用单次用药，则可能会减少肺毒性发生的风险。

再对试验数据以及申报的适应证进行综合分析，并结合国外审评的经验，高晨燕认为，产品所申报的适应证为化疗失败的晚期非小细胞性肺癌，该类患者一般已经失去手术机会且对现有的化疗药不敏感，因此其预后一般较差，生存期较短。

经过综合分析权衡，高晨燕的评审意见是，虽然在一般情况下，该药物的风险不可接受，但是在限制临床用药次数和将临床试验的适应证加以限定的前提下，可以同意先进行Ⅰ期临床试验，根据人体初步试验的结果，再决定是否进行进一步的临床研究。

高晨燕及其审评小组的意见得到了专家的一致认可。

“什么是新药审评？就是权衡，各个方面的权衡。有时候审评人员和专家会站在本学科的立场上为一个问题争论得很激烈，但终归还是要从病人的角度，考虑临床试验风险的可接受性，做出一个科学决策，这样才会安心。”高晨燕说。

以临床为导向的审评理念

长期以来，我国的药品企业申报了大量以仿制药为主的品种，真正意义上的创新药物极少，审评人员花费在创新药物上的时间、精力都有限。

“从历史的角度来看，中国的药品注册审批思路整体都是建立在仿制药的基础上，这在一定程度上制约了审评人员的成长。”CDE审评管理与协调部部长冯毅并不讳言。

具体而言，审评仿制药，主要考虑化学结构、作用机理和工艺质量等，此前我国药品的技术审评程序和机制也相应地注重对申报资料的审评，按规定要求来分析资料，做出判断。

然而在做创新药的时候，则完全是临床的理念，必须通过临床研究来判断一个药的风险与收益。

但就临床开发能力来说，国内企业缺少对这一层面的重视，导致即便其创新药做的研究,相比向FDA申报的资料来说,国内原创新药临床研究的投入太少，限于资金、技术和人才的实力,国内企业往往采取能省则省的策略。

特别在试验质量、方案设计上，国内企业不具备跨国企业整体的研发思路。这个现状给对新药严格的科学判断制造了一定的难度，审评人员做评价时候的风险压力增大。

一方面是国内企业低水平重复生产、创新能力不足，新药开发临床研究方案设计能力严重缺失，审评人员需要给予国内企业更多的指引和交流；

另一方面，随着新药全球同步开发的浪潮席卷亚洲以及中国参与国际研究的进程加快，审批人员的评价视野面临着从国内向国内外全面审视的转变。

以美国、欧盟和日本为主导制定的ICH指导原则，已为越来越多的国家所接受或借鉴，成为全球药物开发的指导性文件，这在客观上要求包括中国在内的新兴医药市场的药品监管和审评机构技术审评能力的不断提高，达到与国际接轨的水平。

“如传统将临床研究分为I期，Ⅱ期，Ⅲ期来开展，但目前国际上临床试验的分期越来越模糊，只分成探索性试验和验证性试验，这就需要我们审评人员及时了解国际上的动态，调整自己的思路去结合中国的国情做出评价。”

此外，高晨燕坦陈，跨国外企总部的临床专家具有非常强的专业水平以及沟通能力，

“很多时候，与外企研发人员的交流本身就是一种挑战，我们是否有能力和自信面对他们，指出其方案存在的问题。”

同时，“挑战是相互的。” 美国默克亚太区药审政策研究总监李自力说。他是美国FDA前新药临床审评官员，“CDE临床审评能力不断提高，对我们药业本地注册人员的专业要求和专业构成也提出了更高的要求。”

而来自业内的研发人员认为，从政策层面来讲，CDE应该得到更多的支持，包括人员编制，体制改革，应制定更多的技术指导指南，引入更多有医学背景的人才，为他们的审评工作打造“尚方宝剑”，鼓励CDE多批真正意义上的新药。

2008年可谓CDE任务最为繁重的一年。

2006年7月～2007年12月间，按照国务院要求，药品监管系统在全国开展了为期1年半的药品专项整治。

随后，又开展了集中审评工作。

CDE主任李国庆在面对媒体时形象地把前几年那种一拥而上、突击申报的现象称为申报的“通货膨胀”。

“如果不搬掉通胀期突击申报项目这座大山，审评工作就无法恢复常态。我们将及时总结过渡期品种审评的成功经验，不断调整审评策略和审评程序，投入更多精力在新药审评中，疑难品种会审得更细、更严格，提高审评效率。CDE提出了这样一个概念，审评可以分为三类：平行审评、序贯审评和单专业审评。”

高晨燕从原来的部门彻底脱离出来参与到集中审评的工作。

除了中心的人，CDE还从各省外聘了大量的技术人员，从2月份开始，集中审评专项组频繁地与专家和业内人士进行沟通。

在如此短的时间内面对2万多个品种，其工作强度可以想象。

“在专家会议期间，每天晚上9、10点能结束当天的工作都是算早的了。”高晨燕笑称，“情况开始变好，会越来越多地审那些真正的新药。”

(2008.11)

中国药品注册审批制度的船头正在渐次调整。基于仿制药的研发经验建立起来的药品注册管理正透过特殊程序这一扇窗，对创新药物的审批作积极的探索。

根据9月30日发布的《药品注册特殊审批程序实施办法（暂行）》（征求意见稿）（以下简称特殊程序），国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）对四类创制的新药、治疗疑难危重疾病的新药予以优先审评、审批，并在药品开发和注册过程中加强与药品申请人的沟通与交流。业内广泛认为，特殊程序在申请、资料提交、沟通交流、风险控制以及退出机制等环节的设置上第一次清晰、完整地诠释了药品注册中鼓励创新的全过程；更是中国药品审批管理思路的一次重大突破。

海内外反响

冯毅这个月作了不下三场关于特殊程序的主题报告。身为SFDA药品审评中心（以下简称药审中心）审评管理与协调部部长的他，自9月底开始，便马不停蹄地出现在大型学术交流会、地方药监局内部培训等场合，就特殊程序SFDA的撰写思路及具体实施细则进行全面阐述。

让他没有料到的是，国庆节后在日本东京由药品信息协会（DIA）组织的一场题为“面向全球研发推进”的主题研讨会上，来自韩国、日本、新加坡和中国台湾的药政管理当局对中国的特殊程序给予了空前的关注。与欧美相比，亚洲各国和地区早期参与到药品开发的程度不高，整体滞后，因此各药政管理机构有必要坐下来就各自在鼓励创新的政策调整上进行交流。而冯毅在此次主题讨论会上介绍的，正是刚刚出炉的围绕鼓励创新所设定的特殊程序，“反响确实不错。”

事实上，特殊程序从酝酿到起草，用那些长期关注中国创新药研发环境的人的话来说，“是大家说了很多年也推动了很多年的事”。在半个月时间的社会公开征求意见期间，来自中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC）、美国药物研究与制药商协会(PhRMA)等团体的反馈声音纷至沓来，直奔SFDA药品注册司。有分析认为，对于此特殊程序的咨询在未来很长一段时间内都将达到一种“井喷”的态势，无论是致力于新药研发的国内企业，还是那些希望更早在中国上市新产品的外企，如何最大程度地利用这一平台做点什么是接下来需要好好研究的课题。

专家座谈会

所有参加了今年8月1日在上海张江开发区召开的一场专家座谈会的人，都会记得当日高达摄氏38度的酷暑和药审中心主任张象麟令人振奋的开场白。这是由SFDA委托上海市药监局组织国内外研发机构和企业代表就即将出台的特殊程序开展的座谈会。SFDA及药审中心派出了强大阵容出席此次会议。张象麟说：“我们选择张江作为系列征求意见会议的第一站，就是希望实施新办法后，最先受益的是在张江药谷中的这些企业，新药将从你们手中诞生。”

新办法中突出创新性不仅指新分子实体的物质创新，解决未满足临床需求的应用创新也在特殊程序之列，这一点成为大会代表的共识。与会代表赞同鼓励创新更多应该从其临床治疗作用来看，而不仅仅以是不是一个新的化合物来衡量。“药品的创新一定新在其治疗效用上，即便是一个纯新的化合物，如果没有好的治疗效果或者其安全性并不优于现有的治疗手段，可以想象医生和患者是不会埋单的。”一位专家如是说。“然而鼓励创新有其历史的发展过程，中国的药物创新又必须从化合物创新做起，一步一步往前走。因此，把（一）、（二）类药品列入申请品种，从一定程度来看，历史的烙印也打在了此次特殊程序上。”药审中心相关负责人说。

据悉，政企双方在积极互动后，很多企业代表跃跃欲试，愿做新办法实施的第一个申请人。注册司司长张伟也在总结发言中鼓励企业多做创新。与会代表共同期望新的管理思路，必将带来新的管理成果，并最终给中国患者带来福音。

上海和北京两场专家座谈会后，药审中心反复研究企业代表意见，几易其稿，在初稿报送注册司后，中心的专项小组又听取了注册司有关领导的意见和建议，在原稿件上作了进一步完善。由此，一部长达29页、逾万字的更好地体现对特殊审批品种“时间加快、早期介入、全程辅导、随时补充材料”的鼓励措施的征求意见稿稳妥出台。

美国思路

中等身材、花白头发和胡子，戴着厚厚眼镜的罗伯特·坦普医生（Robert J.Temple）在美国FDA工作了25年后第一次来到中国。他应邀出席了9月26日在北京举行的2007药物临床试验高峰论坛并作了题为《美国临床试验的基础——回顾、现状、展望》的演说。在数小时后的另一场题为《鼓励创新在新药审评上的一些考虑》报告中，坦普——这位被誉为“临床研究教父”的FDA药品审评和研究中心政策办公室主任的名字被演讲者冯毅多次提及。原因无他：在特殊程序的撰写思路中，中国大量借鉴了美国FDA在其IND-NDA管理机制下建立的包括快速通道（Fast Track）、加速审批(Accelerated Approval)、优先审评(Priority Review)等相关法案。“FDA在介入新药开发过程中与药厂沟通交流的接口多达8个，这个流程图深深印在了我们药审中心每一个人的脑海中。”冯毅说。

需要深刻理解的是，药物创新研发中最为关键的一个阶段是从临床研究申请（IND）到上市申请(NDA)的这一阶段。已有数据表明，占整个进入临床试验申请的98%以上的受试药物会因无效，安全性等多方面的原因在不同的临床研究阶段退出研发或以失败告终，仅极少数成功完成系统临床试验的药物，可从所获得的临床研究数据判读其临床治疗价值的大小以及对社会健康保障的贡献。这一极具风险的探索过程以及围绕这一阶段建立相应药品监管机制的历程，美国FDA走了30年，而坦普是最好的见证人之一。

在美国，如果制药公司独立进行研发和试验，他们很可能会在多年劳作后接到FDA的通知，“抱歉，你们的设计从一开始就有缺陷，必须重新开始。”这样的隔阂在上世纪80年代被取消了。FDA的审批人员现在及时对制药公司的试验方案和设计提出建议。

“制药企业随时都会跑来FDA展示他们的研究计划，并问我们的意见。他们非常希望得到评估，为此，我们每年几乎要跟药厂开关于其新药开发计划的上千场会议。”坦普说。

更为戏剧性的是，有些制药公司的申请不是为了获准上市销售，而只是为了让FDA的审批人员判断这些药品值不值得进一步研发。

沟通交流与资料递交

为及早介入药品开发过程，2003年药审中心制定实施了《创新性药品审评工作程序》，在这一工作程序中，药审中心与申请人之间通过主动咨询会进行对话。这虽然是一个开门政策，但由于所设定的空间只局限在药审中心内部，仅是内部工作程序职责的划分，因此不少申请企业反映，沟通下来实际的收效并不大。

此次，特殊程序提升到国家监管部门，从部门规章的高度，对药品注册程序中的沟通过程进行更加细致的字面上阐述，其力度和影响范围有了极大提高。

特殊程序中设计了以下沟通交流的平台：新建立了申报临床申请前的咨询会议形式（类似于FDA的PreIND-Meeting）。此平台可在申办人完成初步的临床前研究工作后，就申请进程特殊程序的有关事宜进行讨论；设计了Ⅱ期以及Ⅲ临床研究阶段的交流平台（类似于FDA的End of Phase Ⅱ Meeting，End of Phase Ⅲ Meeting，以及PreNDA Meeting 的作用）。

这些交流平台，可由申请人主动发起沟通交流的申请，可针对创新药物研发关键路径中临床方案的设计、前期研究结果的评估、后续试验如何开展进行交流。

在特殊程序附表2的《特殊程序品种沟通与交流申请表》中，对于拟沟通交流的内容、申请参加交流人员、交流的问题、会议时间、会议地点、会议资料要求等都做出了明细，并规定沟通与交流会后要有双方认可的会议纪要。

“怎样才能达到有效的沟通？双方都要有准备。特殊程序把这些细节写在纸上，让大家觉得真正把它当作一件事情来讲。”有研发人员如是评价。

在资料递交上，此次办法打开了多扇窗口，让企业科学、及时地把药品开发过程中的信息阶段性反馈进来，药审中心公开透明的机制又向前迈了一大步。

临床研究申请

数十家在华外企的目光都聚焦在特殊程序中临床研究申请这一环节。如何在大前提下，从我国法规、药品注册现况出发来考虑IND与NDA分别对待尤为重要。在此次特殊程序的起草说明中写道：

欧美日对创新药物监管政策共同的一点是对临床研究实施“报备制”……“报备制”保持了药物临床研究阶段所具备的科学研究的属性，给研究工作留下了一定的探索空间。……客观上保证了该地区药物创新研发的活力，并科学合理地分解了相应各方的责任。当然，“报备制”的实施与该地区经济社会的整体发展水平、相配套的法律法规措施以及社会文化是要相适应的。

我国药物创新研发与评价的整体水平不高，整个社会仍处于社会主义初级阶段，相应的法律法规和规章制度还待完善，与药品监管的上位法律对临床研究的要求是实施“批准制”。这是我们在研究和制定实施办法中必须加以认真思考的一个问题。

“在这个框架下，审批意味着政府要承担责任。批准一个临床研究时，考虑的因素一定比不实施临床审批制度的国家要多。这个制度设置的是否合理，是否有其合理的必要性，是需要面对的问题。”药审中心主任张象鳞说。

而特殊程序在现有的法律框架下，从申请进入特殊程序提供单独立卷的资料尝试起，探索走向IND和NDA分置的发展道路。在实施办法中，对特殊申请设立了“申请与审查”一节。实施办法中要求申请人提出特殊申请时需要提交的单独立卷的申请资料。这些资料是申请人阐述拟开展的临床研究以及对现已获得的研究结果是否支持拟开展的研究及其对研究风险所进行的分析、采取的控制措施的重要资料。这是在现有注册管理体系下的一种探索。”

“关键是，在临床研究阶段有多种角色来参与此过程，包括申办者、评价机构、研究者、伦理委员会等。要想把这个过程做到与国际接轨，需要我们对在此过程中不同角色分别承担什么样的责任，角色的定位，逐渐要明晰。”冯毅说。

至于特殊程序品种申请临床试验的技术审批工作时间由原来快速审批的90日缩短到80日，不论是研发人员还是审批人员都一致认为，如果各个环节都能理顺，假以时日，在80日的基础上缩短到更加合理的时间不是不可能，中国利用自身的资源和优势及早参与国际多中心临床研究也不是空谈。

一项系统工程

10月10日《医药经济报》头版刊登的《定义中国原创药》一文认为，在中国做创新药需要各个环节和部门的通力合作和支持。如在开发阶段，药品审批部门应早期介入；在市场转化阶段，应优先纳入政府采购目录等；在定价环节建议单独定价，保证研发成本回报，保护化合物专利；在招标环节，建议给予扶持，方便进入医院等。

所有有关创新扶持政策能否到位，也令药审中心倍感挑战。如何恰如其分地扮演好自己的角色？如何跟其它角色互补互动交流？如何把引领创新的思考更加准确、清晰、全面地传递给国内外企业机构及其它部委？这些都需要每一个药审中心的工作人员接下来思考。

张伟在2007药物临床试验高峰论坛上提出中国创新医药政策的中期目标：全面推动以企业创新为主导战略法规体系的建设和实施，建成国际标准新药研发平台和体系。具体体现在：逐渐建立IND新药研究和NDA新药上市许可；加快和促进医药企业对于药物不良反应体系的建设；建立积极的税收和价格政策。

而在记者广泛采访中，业内就此次特殊程序的评价是：在权限范围内，对于创新药的鼓励，单纯从SFDA政府职能来看，已非常务实。“药监部门只是铺了第一块砖，把中国的药物创新逐步引领向正确的方向发展。”冯毅说。

国家食品药品监督管理局对下列注册申请实行特殊审批：

（一）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂，新发现的药材及其制剂；

（二）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；

（三）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；

（四）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。

（2007.10）

陆志檬教授至今回想起当年美国FDA三个临床研究员在瑞金医院的检查经历仍感慨万千。“谁也不会想到试验开始的两年后他们会来我们的研究基地检查，事前没有任何通知。”当时的情景有点让人联想起小学的时候, 突然袭击检查卫生。陆志檬是上海交通大学瑞金医院感染科的主任医师，也是派罗欣Ⅲ期全球多中心试验中国的主要研究者之一。

派罗欣的故事

早在本世纪初，派罗欣在美国就成为销量最大的丙肝治疗药物。针对乙肝这一重要适应症的开发，来自瑞士的制药巨头罗氏及早就战略性地将中国这个乙肝病毒携带者近1.3亿人的国家纳入了其全球开发计划。PEG 干扰素治疗亚洲病人的Ⅲ期临床试验，是一项大规模、双盲、有对照的研究，共有16个国家的67 个中心参加，从2001年12月起至2004年1月结束，历时2年余。加上Ⅱ期参加的受试者，中国的病人贡献率占全球的60%以上。作为全国的牵头单位，瑞金医院在这项试验中共入组了47例病人。

“整个试验自设计、操作至最终分析和结论极其严密。作为全国十几个中心的其中一家，我们最终经历了考验。”陆志檬说的“考验”，实际上有两次。一次是来自罗氏总部，另一次则是FDA的抽查，那是FDA有史以来第二次派临床研究员到中国视察。“我们没有修改一个数据和文字，对于FDA的询问，参与的6名研究者都充满自信。”陆志檬回忆说，试验从头到尾——初筛、入组、用药期和随访期——每个评估点都是在良好医患关系的气氛中进行，特别是不良反应的处理、随访结束的肝穿和血清标本的获得都符合国际标准。在近距离感受FDA临床研究员独立与严谨的作风的同时，中国医生敬业和实事求是的精神也给对方留下了深刻的印象。FDA随之接受了全部资料并发函给予了高度评价。

试验非常成功。研究结果一出来，派罗欣率先在包括中国台湾、泰国、韩国等亚洲国家和地区获得批准。“报告交到瑞士后，瑞士国际药品管理署2005年1月批准了乙肝适应症，瑞士批了以后，SFDA根据瑞士的结果作出了积极的评价。2005年5月10日获批在中国上市，而美国是5月16号，中国整整提前了一周。这可是用同样的数据申请同样的适应症，我们做到了与全球同步。”当年负责这个产品注册报批的人，两年后的今天脑子里还留着这样一个时间表。

“开始时我只是想，中国的研究者一定可以严格按照GCP和试验方案的要求，操作这种高水平的国际试验。”陆志檬在谈及当年的体会时说。与她和她的团队一样，对于这一经典案例，上海罗氏参与派罗欣项目的工作人员表现出出人意表的平静，或许，在得知获批的那一刻，激动之余对于他们更多的是重压释放之后的淡然。

一个三赢局面的开启

就在FDA临床研究员一行到来之前的2001年5月，罗氏全球总部也派来一支专家组到中国多家中心考察工作。当中有一名出身于上海、三十岁出头的中国女子，她叫原瑞华。6年后同样是在5月，她再一次踏上祖国的土地。这一次，她带来了一个侧重于临床研究的罗氏药品开发中国中心（Pharma Development Center in China,PDCC）。“乙肝药只是开始，我希望看到越来越多像派罗欣这样的例子，中国能更多更早地参与新药开发。”原瑞华强调。

把中国及早纳入新药开发计划，缩短罗氏产品在华的上市时间，同时对罗氏新药的全球注册提供支持，这便是PDCC在2007年10月29日成立的目的和原瑞华作为中心负责人的使命。通过分析派罗欣试验延伸的内涵，或许可以更直观地了解如何做到将“新药尽早地带到中国来”。

根据我国现有的法规，目前新药为在中国取得注册，必须进行注册临床试验。即便在其他国家生产并已上市的药物，如果要在中国上市也需要进行有限的进口验证试验。派罗欣Ⅲ期临床数据大部分来自中国，将一个新药（经Ⅰ、Ⅱ期临床试验证实是有效的）在欧美和中国病人体内同时进行研究的数据呈报给SFDA，并获得审批，使中国的乙肝患者及早受益。“药厂无须再重复做中国的注册临床试验，因为已提供了比注册临床要求更多的病例数，而且是全球开发的一部分，中国的试验数据为全球上市提供了支持。”这是有关业内专家的分析。

对于中国的临床研究机构和研究者，陆志檬认为，参加高水平的全球性试验且做出来的结果得到FDA的认可，研究文章发表在《新英格兰医学杂志》上，在国际上获得了极好的反响，研究团队、科室得到了锻炼，对于未来再参与国际性的临床研究也是极为宝贵的经验。

诚然，把中国及早纳入新药开发的国际多中心临床试验项目，开启了一个之于患者、研究者和制药企业三赢的局面。

大手笔的在华首家

“新药在华上市与欧美相比滞后3～5年，希望PDCC能把这个时间降低到少于1年。”在盛大的落成典礼上，随同罗氏集团首席执行官胡沫一同到访的罗氏全球药品开发部负责人Jean-Jacques Garaud面对媒体时说。

可以尝试分解3～5年的时间差：一个治疗重症疾病的新药如肿瘤药在美国上市后考虑进入中国，需临床申报一次，上市申报一次。根据中国此前的法规，两次申报大约耗时18个月，加上临床试验的准备和实际操作临床试验，加起来将滞后3～5年，这是业内统一的共识。

继而如何缩短这个时间差？一个办法是，在研发初期把中国纳入全球的开发计划，这也是目前许多跨国公司为之努力的一个方向。而PDCC的功能莫过于此。从Ⅱ期试验甚至是全新的化合物，如果为上海罗氏制药本地生产，PDCC在中国的试验数据则可被SFDA药审中心接受。

毋庸置疑，PDCC绝对是一个大手笔。无论是媒体炒作的“投资1亿美元”亦或是“在华首家”，原瑞华和她现有90多名成员的团队俨然已严阵以待。

中心下设医学科学、药品安全、临床研究执行、注册事务、生物统计与数据管理、质量监管与培训、项目管理等部门。七大部门形成合力，不再作为总部简单的执行部门，只负责试验方案的执行、病人的招募及数据的收录等，而是从更高的层面，将药品临床开发全过程，包括从早期创新的探索设计开始，到高效率的后期临床开发，直至保证完成产品上市的注册申请都放到中国。

“这是真正做药品开发的中心。”PDCC相关部门负责人向记者解释，Ⅱ～Ⅲ期试验是药品开发过程中是最全面、也是对新药上市贡献最大的环节。一般公司都把这一段放在欧美国家，因为这些国家相对有经验，法规环境也比较稳定，值得投入。“现在罗氏把这一块投资这么大的阶段放到中国来，可以称是第一家。”

值得一提的是，即便是派罗欣这样的产品，研究的试验方案基本上也由罗氏总部设计。其他在华设立研发机构的跨国公司其数据分析等核心步骤仍然是由在中国以外的总部的成员来推动完成。

而罗氏的出发点不一样，“PDCC从决策开始，到方案设计等一系列的临床开发步骤都可以在中国开展。”原瑞华说。

对于试验方案的设计，包括解放军总医院的潘长玉教授等在内的许多中国研究者曾提出，在国际多中心临床研究领域，中国目前仍处于配合和跟随的位置，要想领跑，“进入临床试验方案的设计委员会”是一个重要途径。“在参加研究者会的时候，经常提及某个方案已经定下来，不能改了。如果罗氏的开发中心放到中国来做，与我们研究者讨论起来是不是会方便一些？大家的观点至少容易达成一致。”南京八一医院全军肿瘤中心内科副主任王琳认为。

为什么是中国

放眼至全球的战略意义，除了把最新的临床研究引入中国，“PDCC帮助全球研发设计团队了解如何在中国开展临床研究，熟知那些在中国发病率较高的疾病。”原瑞华说。在公司架构上，PDCC与罗氏在瑞士、美国、英国等三个全球开发中心平起平坐，成为罗氏全面推动中国在全球药品开发格局中扮演更重要角色的有力助手。

PDCC将重点专注于癌症和糖尿病药物的开发，这是胡沫在媒体见面会上透露的。根据罗氏2006年的财务报表，包括终止开发的药物在内，罗氏目前开发的糖尿病相关项目达数十个。而在构成罗氏另一块重要业务的罗氏诊断中，罗康全血糖检测仪及其他检测系列产品目前在中国的市场地位仅次于强生，由此可见，PDCC涉足开发糖尿病药物也变得顺理成章。至于肿瘤用药，作为唯一一家能提供五种有效延长肿瘤患者生存期药物的制药企业，PDCC在产品新适应症的追加和联合应用上更是大有文章可做。

问题回归到原点。为什么是中国？Garaud在邮件中轻轻写道：目前来说，中国的临床试验技术审批时间确实较长。设立药品开发中心的目的并不只是在中国操作试验，更重要的是，让中国的患者能够尽早地获得罗氏的产品，就这一目标来说，把试验放在印度或新加坡显然无法实现。

罗氏官方网站的陈述与Garaud的答案如出一辙：罗氏在一个发展中国家开展临床研究的数据如果用于另一个国家的上市申请，未来也必将在该发展中国家申请该药的上市许可。一句潜台词是：对于企业，如果一个新药不准备在某个国家上市，是断不会到那个国家开展试验。这是申办者到发展中国家进行临床研究的原则。

11月刊《时代》杂志“中国吸引大制药公司”（China”s Drug Addiction）一文中有这么一段话——中国并不仅仅是一个巨大的实验室，它是世界第七大处方药市场，而且前途看好。去年销售额为136亿美元，预计到2010年会翻一番。老化的中国人口越来越多地受到癌症、糖尿病及心血管疾病的折磨。我们无法否认中国市场对于跨国药企产生的巨大诱惑。

在PDCC落成典礼新闻发布会上，上海罗氏制药总经理周平山在总结发言前那一九十度的深鞠躬意味深长。自他上任以来，上海罗氏正朝着罗氏全球十大市场一步步迈进。三个从他口中蹦出的产品值得关注：Avastin治疗乳腺癌、直肠癌、肺癌；Actemra治疗类风湿性关节炎；以及长效促红细胞生成素Mircera。“我希望在未来3～4年里，这几个突破性的产品都能在中国上市。”对于上海罗氏，PDCC将为国内众多研究机构里的医生们搭建一个增加产品认知度和品牌忠诚度的平台。

至此，PDCC未来的发展轨迹已清晰可见：将罗氏已证实了安全性和有效性的创新药物一个一个地带到中国，追赶全球上市步伐，待到那时，承载罗氏全球药品开发的PDCC，面临的将是更大的未知。而眼下，也许，这是一个更多奇迹上演的开始。

(2007.11)

丁红整装待发，却未能与她的团队共享成功那一刻的喜悦。10年前独自一人站在北京首都机场，目送着同伴和专家们飞往北海参加天普洛安临床研究结果总结会，丁红有些遗憾，但心里特别踏实。

现在回想起自1996年底全程参与的天普洛安（乌司他丁）治疗急性胰腺炎的上市前临床研究项目，时任天普制药新药开发部项目经理的丁红印象最深的还是这一幕。试验结果公布总结大会召开的前一天，那是在1998年的9月，因一个小插曲，丁红在最后关头把自己的机票换给了试验的牵头人，北京大学第一医院的胡伏莲教授，这位重头人物要在第二天发布一系列关于该产品的研究报告。当丁红辗转从北京经重庆至北海时，会议已经到了收尾阶段。“我们想尽了一切办法应对突发事件。”缺席的遗憾长留在心上，也化作了丁红明天的动力。

天普洛安临床研究过程当中的突发事件远远不止这一件。在长达10年的临床研究生涯中，丁红参与了包括天普洛安和凯力康（尤瑞克林）两个新药的开发工作，其间感受到的变化可谓巨大。

自费派人参加GCP培训

上世纪80～90年代的国内制药行业，无论从政策层面到社会舆论，还是从研究基地到专家学者，对于新药临床研究的认识仍十分陌生，热衷于短平快仿制药报批的国内制药企业，并不重视临床研究。对于那些凤毛麟角想搞创新药的民营企业，开发新药就像宇宙飞船怎样才能到达月球这个问题一样，他们没人知道。

“那会儿批临床试验跟现在不一样，直接就把单位批在批件上了，指定哪几家基地做。”从上世纪80年代初开始，我国进行药品临床药理基地建设，在基地认证过程中十分看重医疗技术实力。天普洛安批给了北京大学第一医院做牵头单位，该院推选胡伏莲做组长。消化领域的泰斗——北京大医第三医院的林三仁教授也参加了这项研究。

天普洛安是一种来源于人体内的生物药物，其药代动力学试验必须通过同位素标记才能跟踪分析药物在人体内的吸收代谢与消除。然而，将放射性元素注入健康人体内将涉及伦理问题，加上该品本身来自于人体内，药代动力学研究也显得并不迫切。此外，它的第一个上市国家日本的上市前研究也并未在本国人中进行同类研究，而选择在一些专业从事药物临床研究的人中完成，并发表了相关结果。由此，研究人员最终向原国家药品监督管理局提出申请，免除该药的Ⅰ期药物代谢动力学的研究，并最终获得批准。

北京的两个基地，丁红天天盯着，牵头的北京大学第一医院，也派专人经常到北医三院去沟通。遇到一些情况，特别是不良事件，觉得推行不下去的时候，大家都会坐下来讨论怎么解决。 “虽然是一个二类新药，但专家们觉得一家民营企业能做出这样的研究，还是挺钦佩的。”相对而言，那个时候大多数国内药企在做研究时，派出的临床监查员同医药代表差不多，多数是放下药品和钱就走，功利色彩较浓。而天普从创建之时就设立了医学部，十分注重对医学人员的培养。丁红回忆说，当时全国5家基地，每家只有一个名额参加GCP培训，为了系统地了解GCP，顺利完成他们的项目以及更长远的发展，所有单位都自费派出了3～5人，包括研究护士在内，去参加国家药品监督管理局举办的培训。

“那时候国内创新的东西太少了，国家在这一块认识也不足，很多都是照搬西方的东西直接过来。一开始大家只是按照法规字面上的要求去做。”丁红举例说，从技术角度来说，天普洛安的临床研究还存在巨大的提高空间，如入组病人的筛选问题，特别是从今天回顾评价来看，这次临床并非严格意义上的随机双盲。而到了2000年4月开发一类新药凯利康治疗急性脑梗死的时候，已有了严密的试验设计方案，采取了临床设计中最为严格的多中心随机双盲安慰剂对照的研究方法。

练兵与成长

“从1985年接触临床试验，经过20多年的发展，我国对GCP的认识和实施已有非常明显的进步。但是我们不能否认，我们练兵，我们成长，主要是伴随着仿制药的成长。”国家食品药品监督管理局药品审评中心的相关负责人并不讳言地指出，我国的新药研发队伍，特别是临床研究队伍，在面对一个创新药时，其理解研究方案、实施研究方案，并最终评价试验结果的能力，还亟待提高。“可能这一点也是国际多中心研究尽快到中国来的必要性之一，会对整体研发水平有所推动。”该负责人说。

陈声鹏是广州一家CRO公司的总经理，也有近10年的临床研究工作经历，现主要从事为制药企业提供包括试验方案设计、操作等服务的工作，订单基本上是国内药企的多。“如果企业投入100万元做100或200例的试验，我可以拿下来，但如果对方愿意投资1个亿来做一个创新药的临床研究，该如何设计不同组合的方案，考察各个环节并掌控流程，我心里就没有数了。”

对于创新药的开发，陈声鹏的感受是，从I期临床开始已经给了国人不小的挑战。无论是耐受性研究起始剂量的探索，还是爬坡试验设计，或是剂量的递增与终止以及给药的间歇，目前国内的研究者和企业都缺乏经验。所以，当面对一个自主研发的一类新药，专家们会顺理成章地对企业说，你把国外的研究资料拿来看看，企业也常常因此陷入尴尬。

广州医学院附属第二医院的陆志城教授目前在基地办公室和伦理委员会负责该院的临床研究协调工作。他告诉记者，自2005年广医二院获得临床研究基地资格认证以来，接触到的国内带有创新色彩的药物临床研究越来越多。他也提到，一类新药I期临床试验的开展对于研究人员来说是一个比较大的挑战，必须由有经验的临床药理研究人员和医生根据临床前药理研究结果进行周密的试验设计和观察并在有必要的设备条件下进行这一期试验。对比国内新药的研究，陆志城认为，外企的医学人才和统计学人才的实力特别强大，整个开发过程也更加规范。

从新药审评技术层面上来看，国家对于创新的鼓励力度在逐年加大。“再累我们也愿意审评新药，尤其是国内自主研制的，审评人员会从技术层面上给予尽可能多的支持。”上述那位药审人员说。

好的趋势是，越来越多的研究机构都有机会接触到创新的东西，包括国际多中心的临床研究。不断借鉴经验的研究者反过头来也会指导和规范国内药企的临床研究行为。专家认为，跨国公司在操作全球性试验有着不可比拟的经验，国内的研究人员一定要往这个方向发展。

拿国际标准来切

随着越来越多的跨国药企将其新药临床试验转移到中国等亚洲新兴市场同步展开，中国的临床资源，如临床研究基地、病人等一方面尚未很好地得到利用，另一方面由于各家制药外企的竞争，现有的临床资源也在变得稀缺。这一点，丁红和陈声鹏感同身受。

来自SFDA的数据表明，SFDA已经对270多家开展临床试验的医院和科室进行了现场检查，有158家已经获得了资格证书，100多家目前正在审批过程中。据丁红介绍，基地数量有限是一方面，另一方面，还要选择专业的科室才能承担研究，这是目前许多临床研究难以推进的较大原因。根据药物临床试验若干规定，一家研究机构不能同时承担两个申办者相同品种的临床试验。“全球有很多药物都想到中国抢占份额，首先第一步，以临床研究的方式来推进，因此，一定会引发资源的抢占。”另一点，丁红认为，国外企业的资金实力雄厚，在选择病例给予的补偿上比国内企业的手笔大得多，这才是对国内企业冲击最大的地方。“虽然跨国企业在中国开展临床研究的费用相对其在欧美国家已经降低很多，但对于国内企业来说，仍难以望其项背。”

换一个角度来看，陈声鹏说：“如果国外的标准确实有价值，成为行业的标准，说的残酷一点，就拿这个标准来切。实力还不够强大的企业可以做一些前期的新药合成，当拿到临床试验批件以后可以把成果出售或者转让，也不是坏事，事实上也有很多国内企业这么做。”

陆志城认为，愿意在临床研究投入的国内制药企业越来越多，而临床研究者则更看重那些能够满足尚未满足的医疗需求、更有效、更安全、符合药物经济学规律的药物的研究。目前国内已经具备一批有实力和创新的制药企业，其中包括拥有数个独家品种的广东天普。“希望国家能够在各个环节，特别是在市场环节，对致力于自主研发的国内企业给予支持，拥有了新药还要有相关的扶持政策才能卖得动，从而有相应的回报让企业投入下一轮的研究。”丁红坦陈，对于凯力康这个产品，从药理药效来说，进入国际市场他们充满信心，“待到资金实力足够强大的那一天，我们的国产品种会向全球性的临床研究发起挑战。”

（2008.05）