今后，产品能否上市在很大程度上将取决于临床研究质量，而产品能否获批则很大程度取决于临床研究数据。

药品注册技术审评将倚重临床研究数据评估，强化对临床研究质量的评价——这是记者9月2日从“广东省推进生物医药产业自主创新研讨会”上获悉的信息。

这意味着过去企业获得临床批件产品即可零风险上市的好日子已一去不复返。

监管重点后移

基于我国长期以来以仿制药研发为主的历史原因，对于企业申请人而言，在“两报两批”的注册审批程序中，获得临床批件往往意味着产品上市不存在风险，这也促成了临床批件转让曾一度活跃的局面。
“过去，对新药‘两报两批’是严入宽出，关口在前，后面对临床研究质量和数据监管则较宽松。这个现象今后会转变。

从注册管理的科学性角度来看，监管重心要后移，更加注重临床数据的评价。产品能否上市在很大程度上将取决于临床研究质量，而产品能否获得批准则在很大程度上取决于临床研究数据。”国家食品药品监督管理局（SFDA）负责药品注册工作的药品稽查专员杨威告诉记者。
杨威指出，企业申请人必须建立风险理念，未来须把临床试验作为研发的重心考虑，而国家药品注册部门也将加强建立数据系统建立，对新药I期、Ⅱ期完成后会进行大致的数据分析，动态掌握临床试验的情况，以减少企业新药研发的失败率。
日前，SFDA启动了国家药物临床试验机构I期临床试验研究室调研课题，伴随着《伦理委员会药物临床试验伦理审查工作指导原则（征求意见稿）》的出台以及Ⅰ期临床试验指导原则的制定，一系列保障新药临床研究质量的管理体系正逐步建立。

如：SFDA对创新药的临床试验（包括Ⅰ期临床试验）实行特殊审批，鼓励参与国际化早期临床试验（含Ⅰ期临床试验），指导并监督Ⅰ期临床试验的实施，并对Ⅰ期临床试验研究室及包括Ⅰ期临床试验病房的资质认定提出了更高要求，以确保承担的临床试验安全顺利地进行。上述举动的目的，即是为了改变过去企业申请人将获得临床批件视为无限开展临床试验的权力的状况。
此外，加大药品注册现场核查也是国家为保证新药研究数据真实性的重头工作。从目前对临床试验现场核查等方面的情况来考虑， SFDA今后还将有意识地开展随机或有针对性的核查，把核查重点放在高风险品种上；其中，诚信度高的申请人可以阶段性免检。
“企业必须加大对临床试验的管理。往往因为对临床研究机构管理不够、培训不足，一些小的疏忽导致质量偏差，影响了临床试验结果的真实性和规范性，为审批最后一个环节造成损失。”药品审评中心审评一部部长胡军说。

特殊审批程序遇“尴尬”

为鼓励创新，SFDA在一年前启动了《新药注册特殊审批管理规定》这项快速审批程序，四种类别的新药均可申请快速审批，包括在治疗艾滋病（AIDS）、癌症或罕见疾病方面已表现出临床优势的药物，以及治疗那些尚无其他有效治疗药物的疾病的新药。
据杨威介绍，凡是符合药品注册特殊管理规定条件的，企业在注册申请的同时可提出特殊审评的要求，由药品审评中心直接纳入特殊审评管理通道运行，无需再通过注册部门的程序流转。
然而，对于审评人员来说，鼓励创新在实际操作上遭遇到了难题。
据了解，目前进入特殊审批程序的将近30个品种，实际上均属于第一、第二类的新化合物，即未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂，新发现的药材及其制剂，以及未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品。
“化合物结构上的新并不一定就是新药，真正的创新应该是临床价值上的创新，即符合第三、第四类的新药。”药品审评中心管理与协调部部长冯毅认为，新药评审目前之所以不敢轻易在第三、第四类“下刀”，原因在于我国药品标准体系没有建立起来。
记者了解到，关于如何考虑临床治疗需求的标准，如基础科学的流行病学调查、我国医疗需求等基础工作依然缺失。对于临床治疗优势的评价，药品审评中心目前在第三、第四类新药评审上尚缺少循证医学数据作为决策的依据。
今年，国内有两家企业分别依据特殊程序拿到了临床批件，一家是北京良方药业（Lotus Pharmaceutical）的哮喘一类药右旋班布特罗片剂，今年4月按照特殊审批程序中的第二类新药申报，已于8月26日在北京大学第三人民医院启动Ⅰ期临床研究；另一家是和黄医药的创新型抗癌药HMPL-012（索凡替尼，sulfatinib）获得了特殊审批资格，通过了SFDA的新药临床试验申请（IND）审批。
但由于存在对评审资源分配不足的担忧，依然有一些企业不愿意走特殊程序这一新渠道。“我们希望国家能在新药评审资源上能够更多地倾斜。”有国内企业代表表示。

“研发机构自身的质量保障体系要建立起来，才能给监管部门以信心。”药品审评中心审评三部部长邵颖对此表示。

（特别感谢姚嘉大编辑的贡献。）

这篇文章从去年9月就开始酝酿，采访素材积累的十分缓慢，写到苏岭从惠氏到诺华，写到陈力从罗氏到自主创业，写到原瑞华的罗氏药品开发中国中心重新改组。如果说一个新药研发要15年时间，花一年写一篇稿也不为过吧。此外，诺华那段如果能让李恩谈谈应该会有更具体的感受。

哪里是一个新药研究的终止，哪里又是药物开发的起始？研究与开发断层如何衔接有序？

How do you see the link among Phase I, II and III, proof of concept,translational research?

传统上，制药行业的做法是，由研究（research）团队发现有希望的先导化合物（lead compound)，然后移交给开发（development）团队。这种传统上的移交造成研究和开发之间的裂隙，研究团队对转给开发团队的化合物对人体是否有效并不确定，只有在开发团队对化合物进行全面测试后才知道药效。

然而此时，研究团队已着手进行其他的项目研究了。

早在2002年，马克·费莎曼博士领导成立全球性研发机构——诺华生物医药研究所（Novartis Institutes for BioMedical Research，NIBR）时，就觉得有必要着手改进这样的过程。

这是因为，早期研究团队的项目交到开发团队出现失败的情况愈演愈烈，给药厂带来巨大压力，研发失败率往往在这一环节体现无疑。哪里是一个新药研究的终止，哪里又是药物开发的起始？研究与开发断层如何衔接有序？近年来，包括诺华和罗氏在内的一些大药厂在不断探索优化研发流程管理。

捆绑研究与早期开发

2005年，NIBR的研发人员看到ACZ885对Muckle-Wells症进行概念验证试验的成功。Muckle-Wells症是一种遗传性炎症，以慢性复发性荨麻疹、周期性关节炎、感觉神经性耳聋、一般炎症性症状和偏头痛为特征。

当时，罕见病Muckle-Wells症被选用于概念验证试验，是因为Muckle-Wells症有其他炎症性疾病所具有的明显的炎症表现和白细胞介素-1升高，ACZ885在实验室测试中具有明显的抗白细胞介素-1作用。当ACZ885的概念验证试验结果公布之时，研发人员指出，概念验证试验中对第一个患者治疗取得的激动人心的结果，不代表所有试验的结果，但指明了正确的方向，关键在于选择合适的患者群以取得最大效果。

“可以注意到，现在大药厂主要改变的研发模式是，研究环节将持续到概念验证试验这个步骤。”新上任的诺华制药负责大中国区药品开发部的高级副总裁苏岭博士告诉记者。他负责诺华在华所有新药的开发项目。

根据新药研发的时间顺序和注册管理法规要求，新药开发分Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期及上市后的Ⅳ期阶段。分期遵循了药物研发规律，但也有其局限性，容易造成团队之间的合作断层。而在Ⅰ期与Ⅱ期之间，概念验证试验是当前跨国药企进行药物开发的关键步骤。

据诺华诊断亚太区政府事务部总监赵戬博士介绍，概念验证试验研究是一些小规模的探索性临床试验，试验在已了解的疾病生物学路径或靶患者群中进行。它可以早期发现化合物在开发过程中安全性及其他问题。另外，这些研究数据可加快相似靶点的其他新适应症的开发。

“对于研究团队来说，不是新的化合物做出来了，动物实验、药理毒理没问题就可以交给开发人员。研发流程改造的很大一部分是药厂把研究这一环节跟早期开发（early development）连在一起，在同一个团队里进行。在这个团队里，由一个项目负责人把化合物研究进行到概念验证试验结束。也就是说，要在人体上看到初步的疗效和安全性，再交给开发团队，这是很明显的一个改变。当然，这个‘交接’的过程也需要共同合作，做到‘无缝衔接’。”苏岭说，如此一来，将有助于弥补研究和开发团队之间的间隙，只有要求研究人员的化合物能够看到初步药效，他们才会更加顾及到后期开发的临床价值，对自己的结果负责，避免了合成出大量不确定的新化合物要开发人员在人体上验证后失败所造成的浪费。

依据这种理念，NIBR在巴塞尔和上海建立了新的研发中心。位于巴塞尔的实验室将于2010年落成，而投资10亿美元位于上海的研发基地将于2年后完工。在剑桥总部的实验室将根据巴塞尔和上海项目的经验进行改造。

改造研发组织架构的目的在于，不同学科的科学家团队能够为某一项目在同一实验室工作。这样的空间鼓励来自不同领域的科学家一起工作。在巴塞尔的新建筑内，目标是令大家进入自己的园区内，在同一层中有不同的团队，通过创新的视频会议技术和全球同事一同工作。

首要解释化合物与疾病关系

除了诺华之外，刚刚收购了基因泰克的罗氏制药也对研发流程也进行了重组，从原先的本位管理模式，即每个研发中心负责各自的目标治疗领域，转变成重点开拓几个治疗领域并对公司的研发中心进行了整合。

“药物发现应包括研究和早期开发，通过Ⅰ期和Ⅱ期临床试验测试实验室中发现的候选药物的安全性和药效。研究人员和早期开发人员之间的密切互动对设计临床结果理想的药物分子至关重要。传统的药物发现模式中，研究与开发相对独立，应该逐步转变为转化研究（translational research）模式，将临床研究加入到药物设计与优化中。”曾任罗氏研发（中国）有限公司首席科学官陈力博士表示。离开罗氏后，他加入一家由国际著名健康领域风投背景成立的Hua生物医药公司任首席执行官。

所谓的转化研究模式，已越来越多地被跨国制药企业证明是临床研究的驱动力，其主旨就是希望将生物医学研究的关注点放在如何将实验室的研究发现转化到有利于患者诊断、治疗方法的提高上。而基础研究力量雄厚的研究团队可以加强并加快临床研究的开发。“最令药理学家振奋的研究领域，就是让他们看到其研究假设已被转化为临床测试。”赵戬说。

“换言之，研究的临床目的才是至关重要的。”罗氏药品临床研发亚太中心执行总监原瑞华博士表示，研究过程不是简单的合成过程，“即便是化合物合成也要有目标。从一开始就要有靶点的认识，对疾病的认识，研究首先要解释化合物与疾病的关系。”

据原瑞华介绍，罗氏之前也是把研究阶段划分到首次人体试验之前，开发则从Ⅰ期到上市前的临床Ⅲ期。“把开发这一刀切在首次人体试验，往往前面团队将成果交给后面的开发人员就不予理会。”原瑞华说，改革后的罗氏做法是，从概念验证试验阶段开始划分为开发阶段，把动物毒理专家和临床研究专家以及临床医师、监查员等都放在一个团队管理，形成研究与早期开发团队。“临床和临床前的结合变得更加紧密，这个团队将不会像过去那样割裂，因为他们的主管是同一个人。”

前后贯穿的理想状态

对于概念验证试验这个在国内尚新的理念，原瑞华解释说，这一个小规模试验往往是进入有关疾病人群中的第一个临床试验，是最具决定性的试验，获得了预期的概念验证试验后，在研发部门里，大批人力物力就会投入准备执行大型临床试验。所以，概念验证试验是早期临床探索的核心，决定了研发人员对药物靶点的认知度和信心，并决定后期试验成功与否，这也是公司研发的风险所在。

对于研发流程改造以及如何提高研发效率，历来都是产业界和监管机构面临的课题。而目前的现状是，药物研发流程常被审评管理的思路引导，被法规的临床分期引导，“一种理想的状态是，研究与开发不需要设置部门来分隔。因为无论如何划分，不同组织不同的管理人员，设立的业绩考核和激励制度都不一样。如果把研究切在首次人体试验，前面做化合物筛选的人会追求进入临床的数量，但进入临床的化合物并不一定代表成功。”

苏岭也认为，研究和开发是一个贯穿终始的过程，改革流程是进一步明确职责。他特别强调，研究人员应知晓前期化学合成的临床优势，从某种意义上是以临床为导向，以终为始，从临床需求反推至药物发现。“进一步讲，进行概念验证试验应是研究人员的责任，要变成工作的一部分。”

目前，NIBR有十个不同的路径研究计划，研究者相互之间进行交流。这种不同路径研究者的相互交流有助于对不同研究单打独斗难以深入的问题进行深入探索。

“今后临床试验在药品注册审批中的作用将加强，创新药的重点是临床试验。”面对国内创新药临床开发长期处于断层的现实，日前在第45届新特药交易会暨第二届全国健康科技高层论坛上再次传出来自国家药监审评官员的呼声。

与国内创新药开发尚处于初始阶段，研究方案高度依赖临床研究机构设计的局面形成强烈对比的是，大多数跨国制药公司纷纷将中国纳入其全球新药开发计划之中，试图打破传统的开发模式，在中国寻求和实施新的试验设计手段，以使降低临床试验成本及缩短产品在中国上市成为可能。而对于作为创新药临床试验的核心环节——试验设计方法，一种叫“适应性设计”（adaptive design）的崭新理念开始为中国新药评审人员所热议。

即将推出适应性试验？

 “大型制药公司越来越多地关注公司以外的药物开发和生物医学诊断工具的创新资源。我们需要一种临床设计,以符合新的科学工具和方法——而不仅仅是今天所运用的这类临床设计方法。” 去年3月，赛诺菲–安万特亚太研发中心总裁江宁军博士的日常公务里多了一项工作——与SFDA进行密切合作，定期开展各项学术交流。

在交流过程中，对方对其提出的在全球多中心临床试验中利用适应性设计（adaptive design）的做法缩短研发流程极为感兴趣。今年4月，赛诺菲中国研发中心升级为亚太研发中心。

新设立的亚太研发中心是集团内首个地区性的研发基地，辐射包括日本、印度在内的整个亚太地区和俄罗斯。中国庞大的临床资源对于赛诺菲这个新晋级的研发中心的意义不言而喻。

据江宁军介绍，在赛诺菲全球多中心临床试验受试患者人群中，有接近10%的比例来自中国。根据《药品注册管理办法》规定，新药在中国获批，III期临床试验必须有不低于200例的中国受试者参与，江表示。

他特别提到中国已经参加数个赛诺菲的全球性大型临床试验，包括一项总患者人数达到2.1万人的大型临床试验。江宁军指出，在参加临床试验的患者总人数达到2.1万例的情况下，从中抽出的区区200名中国受试者，很难有统计学意义，但如果使用如生物标记物的预测性工具，将早期反应者纳入，对患者群进行堆栈处理，样本量可以缩减。

“我们正与SFDA密切合作，双方对如何利用适应性临床试验设计极感兴趣，”他表示， “有可能缩减样本大小，得到更大的差别回应。”从而提高临床研究的效率。

江宁军提出的适应性设计近年来在西方新药研发界尚算一个新兴话题。一个被世界各国新药评审机构和工业界不断认知和证明的事实是，新药研发是一个充满变数且不断做出复杂决断的过程，这要求试验设计应该具备可变动性，以便于在试验过程中对其进行调整。在这种情况下，“适应性设计”的提法也应运而生。

与传统临床试验设计和实行设计的不同在于，“传统临床试验设计非常严格，重点突出，而且操作简单，便于控制，统计效率较高,有利于验证科学假设。”江表示，“但是，传统研究设计固定且灵活性不高，在这种模式下，不允许将新发现的信息用于改进研究剩余部分的结果。”

江宁军解释，新药开发过程中每一个阶段的期中分析都有不同的问题有待决断,而决断也总是要依赖于试验先前所得的信息。这就要求试验设计必须具备可变动性,以便于在试验过程中对其进行调整。

 “适应性设计之所以给当今的临床试验带来了崭新的东西，是因为它允许在试验开始之后，依据所得部分试验结果调整后续试验方案，可进行诸如样本量、剂量、试验对象的调整，因实际情况不同而灵活性随机化，甚至停止劣效治疗组。这对药厂来说非常具有吸引力。” 药品审评中心审评三部的杨进波博士认为。“但任何对方案的改变都会或多或少地影响试验的整体性和有效性，因此，各国药品评价部门一直持谨慎的态度。”

来自监管机构的争议

进行适应性临床试验的方法之一是研究开始时使用不同剂量分支，然后根据预先确定的规则终止疗效最差的一个或两个治疗分支。江表示，这是进行适应性全球临床试验时采取的最简单途径，不仅能够避免使患者暴露于无效的治疗之中，也能增加临床试验的成功率。

“举例来说，测试一种用于肺癌治疗的新化合物——我们将纳入所有符合纳入标准的肺癌患者，如果20%的患者肿瘤缩小，并且这种化合物与现存药物间有可比较的安全性，这种药物将获得批准。”江解释道,但我们对这20%的反应患者特征的了解知之甚少。

其结果是，医生不知道这种药物会作用于哪些患者，而可能将药物处方给80%的对药物不发生作用的患者，使得这些患者暴露于较差的治疗和可能的不良反应中。“而适应性设计可以解决这个问题。”

 “在这个时候，你只能尽你所知作出科学假设，如果在中间点观察时，比如，如果观察到死亡率降低不是假设的10%，而是5%，仍然具有临床优势，你将扩大样本量（根据预先设定的统计学方法），这样你将有足够的统计效力去发现这5%的优势。”

在过去，江宁军指出，这样的试验将会失败，但使用适应性设计，对数据进行事先计划好的观察将使药物临床试验申请方的药厂可以放大样本量，在保持临床试验科学完整性的前提下，了解药物的疗效和安全性。

然而据记者了解，目前并没有跨国制药公司在中国开展适应性临床试验。据杨进波介绍，尽管适应性设计诞生之后受到了很多国家企业界和管理当局的关注，并且近年来也一直是统计学界、临床试验工作者和管理当局一直争议和探讨的热点问题，但到目前为止，适应性设计一直未能广泛应用。

其主要原因在于，杨进波分析认为，这种方法在研究设计与统计分析方面仍然存在一些尚未解决的问题，而且尚未被相关管理部门正式认可。“适应性设计不是万能的，有可能导致在最初试验方案的设计上过于草率，并不能解决我们面临的一切挑战。鉴于现实情况的不确定性和复杂性，适应性方法往往需要更复杂的设计和分析，某些情况下可能更加难以实施。”

所以，杨进波认为，对研究方案的调整是有风险的，尤其是当基于有限的数据时。“对方案的调整可能导致第Ⅰ类错误增加，即假阳性率的问题—错误地表现出并不存在的治疗效果，这类错误是药监部门更加关注的。”“因此，适应性设计调整试验方案时其内容非常复杂，必须保证第Ⅰ类错误在可控（可接受）范围内，但操作层面和具体方法学方面存在很多问题，因此必须平衡风险和收益，找到风险与速度的正确平衡点，这样才能使药品研发的期望效率最大化。”

对于曾有在中国引入适应性设计为时过早的争论，原因为中国传统的临床试验设计及操作水平尚较低，杨进波则认为，对任一技术问题的研究讨论应当没有时间过早之说，发达国家对适应性设计的相关问题也处于探讨和摸索之中。而对适应性设计最重要的理解和认知应是在探讨和摸索的过程中形成的，中国应当融入到此阶段的讨论之中。“其实，对适应性设计的探讨也会有助于我国业界对创新药临床试验一般规律和科学途径的理解和实施。”杨进波说。

实践的学科条件

更有专家分析认为，首先，从适应性设计这种方法在临床研究所适于的阶段来说，目前看来，III期以前，特别是II期的临床研究的阶段适于采用这种方法。目前国际上还没有药物获得上市的III期确认性研究是采用这种方法的。

其次是治疗领域。采用这种设计的治疗领域应属于目前在生命科学方面有较为清晰认识的，比如疾病的病理转归、疾病的生物标记物、临床替代指标与临床终点的关系、现有药物的治疗贡献等。再其次就是在研药物本身，对在研药物本身的研究认知，特别是安全性信息的认知与传统设计的要求是基本一致的。

科学条件之外，还有社会和伦理等方面的条件。如社会的诚信机制一定是健全的。研究中的各种监察、核查、伦理、第三方检查等机制一定是健全的。研究中的各种检查、检查以及数据的管理均是可以朔源的。这些社会层面的条件也是开展适应性设计所需具备的。

最后是学科条件。它需要临床学家、统计学家、基础医学、监管机构等多种学科专家的参与。否则，适应性设计很容易成为一种统计学游戏。这也需要对有关专业的人员进行培训，以科学地掌握这种方法，而不是停留在概念层面仅仅接受这一理念。因为在这种设计的试验过程中，需要根据新发现的问题进行决策，而这些决策也一定是根据科学的预设和方法来进行的，绝非是“艺术”的决策。

伴随着2009年《新药注册特殊审批管理规定》的出台和实施，研发过程中方案的变更是研究者和评价者面临的最大挑战。

“作为研发者和评价者，都应当关注‘适应性设计’这一新的课题，尽快对相关技术问题深入探讨，促使国内自身临床研究水平快速提升；另一方面可培养和锻炼一支队伍，争取快速实现与国际临床研究水平接轨。”杨进波说。

张伟司长今早突然现身广州，让我措手不及。赶过去的时候报告快要做完。“2010年中国医药质量新政论坛暨年会”国家食品药品监督管理局注册司司长张伟做了题为《注册质量规范新思路，DMF的中国概念及其应用后的深意》的主题演讲。

张司长提出一个非常值得大家关注的话题，药品生命周期。把药品生命周期的延长和药品质量的好坏有机的联系在一起，保证了药品的质量。

第二个新鲜的话题是供应链的控制，怎样把权力交给企业，减少一些监管成本，谈到了生产企业和经营企业的关系，监管和工业界的关系——合作工作。

第三讲到再评价问题，生产企业应该是再评价的主体，而不是监管部门和医疗机构。同时谈到建立淘汰机制，生产企业不良反应的监测。

我还注意到张伟司长把企业的成长比喻为养孩子。

我告诉他前几天被一家动物实验公司邀请在东莞参会，专访了FDA仿制药办公室的小余博士。张司长说了一声跟余博士很熟，许多理念也得益于他的启发后，就被簇拥着匆匆上车，原来他也被同一家东莞的动物公司拉过去参观所谓的研发中心了。

张司长的报告如下，挑了一些亮点。与小余博士讲美国FDA如何保证药品质量的报告相比起来，前者更具体细微，贴近国内企业。

2010年中国医药质量新政论坛暨年会

时间：2010年6月25日

地点：珠江宾馆会议中心

演讲者：国家食品药品监督管理局注册司司长张伟

张伟：药品生命周期的二次创新

药品质量管理不仅涉及到生产环节，更是贯穿于整个药品生命周期。一个药品从研发到上市，从成熟到衰退直至消亡，是一个质量不断提升的循环过程。

任何药品最终都会经历衰退和淘汰的阶段，如果产品疗效确切，通过二次研究和开发创新，不断提高安全性和质量控制水平，产品的生命周期就会相对延长。一家企业管理水平的高低，就在于如何维系产品生命周期的延长。质量管理的意识需要从研发环节就开始树立，一路贯穿于药品的上市和淘汰过程。

质量源于设计是从源头上保证药品质量

近年来，国际上药品质量管理的理念在不断发生变化，从“药品质量是通过检验来控制的”到“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，进而又到“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”（即“质量源于设计”（QbD）理念）。这就意味着药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、原辅料控制等各个方面都要进行深入研究，积累详实的数据，并依此确定最佳的产品配方和生产工艺。这是国际制药发达国家监管机构及工业界在大力推行的理念，国内一些制药企业也开始接受并自觉践行这个理念。

根据这种理念上的改变，要求药品质量监管的控制点要逐渐前移，从过去单纯依赖终产品检验，到对生产过程的控制，再到产品的设计和研究阶段的控制。简单讲，就是从源头上强化药品研发及注册监管，确保药品质量和安全。

在药品研制、生产、流通、使用一系列环节中，药品注册管理处于药品监管的起始阶段，是从源头上对药品安全性和有效性进行评估并实施监管的重要手段。从理想状态来看，QbD的实施不仅可以保证药品质量，降低生产成本，也可以减少监管部门的压力，降低管理成本。因此，在药品质量管理方面，政府监管部门与企业应是工作上的合作伙伴关系。政府通过对企业实施监管，要求企业履行保证药品质量，促进医药行业发展的社会职责，实际上这也是监管部门和工业界共同的责任。

上市后药品再评价是目前监管的薄弱环节

监管部门在药品上市前的药品注册环节，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行评价。上市后，仍然要围绕药品的安全性和有效性开展药品再评价或再注册。

药品再评价是我国目前药品管理相对薄弱的环节，尚没有明确的法规、程序和要求。虽然近年来中央财政专门拿出经费来支持SFDA建立药品再评价机制，但今后新药上市后再评价工作的主体一定是药品生产企业。国家层面的再评价主要是围绕同类产品或同类剂型来开展，从而分出优良中差，形成优胜劣汰的格局。

国内企业要有主人翁的意识，积极参与药品上市后的再评价，从安全性、有效性和质量控制方面增加投入，开展比对性研究，拿出科学的数据，证明生产的产品与原研药能够达到同样的质量水平和治疗效果，以更具竞争性的价格进入用药终端，这无论是对医疗机构还是政府部门都是大力提倡的。而且这些产品还可以到海外参与国际竞争。

必须强化药品生命周期的风险管理。因为无论企业还是政府，管理资源总是有限的。风险管理涉及三个部分：风险评估，风险控制和风险交流。就近年来发生的药品不良反应事件（ADE）的处理情况来看，风险评估和风险控制措施不断加强，但风险交流国内企业和监管部门做的工作远远不够，因此，制药界、监管机构要与公众和媒体进行充分合作，加强风险交流。

通过药品再评价，药品再注册及药品标准提高工作计划的实施，在中国逐步建立起药品淘汰机制。除了药品不良反应（ADR）外,企业和政府应该更加关注药物不良事件(ADE)。美国ADE的报告也包括了与药品质量有关的问题，报告的主体是企业。而我国的报告仅要求上报ADR且大部分是医疗机构。应当说ADE是一个更加宽泛的概念，ADE包括了ADR。

在国外如果出现了药物不良反应或不良事件，第一个赶到现场的一定是企业，他们首先要考虑出现的ADR是否与药品质量有关。国内企业也应该树立这种意识，一旦出现ADR或ADE，作为负有质量责任的企业或研发者应当积极参与原因的调查和事件的处置。总之，药物警戒系统需要社会各部门参与建立与完善，而不能仅仅靠医疗机构上报。

另外，在流通环节，目前推行电子商务或者第三方物流，以加强供应链的管理。国内一些企业并不关注自己产品质量后续的保障，往往依赖于经营性机构，或依赖于医疗机构以及政府监管等。

药品临床试验检查不能“一手硬、一手软”

药品质量是一切工作的基础，但效率也是不可忽视的要素。质量与效率不光是企业孜孜以求的，从药品注册管理部门的角度，我们把抓质量和效率列入了今年的中心工作。

业界以往常常质疑我们的药品审评审批速度。在确保质量的前提下，监管部门应逐步加大对提升审批效率的考虑。目前我们正在研究和制订《药品注册质量管理规范》（GRP），力图用科学规范的流程和程序来约束审评审批行为，并希望企业按照规范来监督我们。面对未来几年大量新药涌入以及国内企业自主创新能力的提高，我们的审批能力和资源都需要大力加强。药物研发责任链条上的各个环节，如注册申请人、CRO、药物临床前研究机构、临床试验研究机构、伦理委员会等都要纳入管理视野，实施分级分类管理。

去年SFDA对临床试验GCP认证资格开展了复查的工作，加强了对进口药临床试验的检查。改变了过去开展临床试验核查及检查“一手硬、一手软”的情形。这几年临床试验批准数量不断增加，特别是国际多中心试验这几年几乎翻倍，越来越多的国际大公司把新药研发前端工作放到中国，表明中国从资源上市场潜力巨大。

研究探索建立适应中国的DMF制度

原料药,药用辅料及包材申报资料的管理模式在国际上比较成熟，采取备案登记的方式（DMF）。这是以政府的公信力和企业的诚信度为前提的一种管理制度，也是有效落实制剂生产企业责任的良好制度设计，对政府部门来说也可以延伸监管的触角。

从我国来说看，目前原辅材料实行审批制存在的主要问题是企业缺乏主动性而导致监管效率低下，所有责任都要靠政府来承担。建立我国DMF制度的目标，就是建立起符合我国国情的药用原辅材料备案管理模式。通过备案管理建立信息平台，可以为制剂企业选择符合要求的药用原辅材料提供查询服务，为监管部门开展现场检查或制剂企业开展供应商审计提供工艺处方，为审评部门开展品种审查提供安全性和有效性信息。总之，通过较少的管理成本实现对药用原辅材料的可控性和可溯源性。

（根据国家食品药品监督管理局药品注册司司长张伟在2010年中国医药质量新政论坛暨年会发言整理，并经审阅。） 

在以鼓励创新为国家战略的今天，探讨仿制药的发展有其特别的意义。

6月21日，南方医科大学联合美国美洲华人药学会在东莞松山湖科技产业园区展贸中心举办了“中国首届创新药物与仿制药研发及评估国际化进程论坛”。美洲华人药学会会长、美国食品药物管理局仿制药办公室副主任余煊强在论坛上介绍了美国FDA近年来审批仿制药方面的最新程序，并就仿制药质量审评的科学性进行探讨。

据了解，我国新版《药品注册管理办法》强调，仿制药应与被仿制药在安全性、有效性及质量上必须保持一致，这与目前FDA对仿制药的定义基本一致。“在美国，仿制药研发厂家必须提供相关数据，证明该仿制药在药学上与参照药品等同，并证明其同参照药品之间的生物等效性。”

余煊强介绍，仿制药在美国地位正愈发受到重视，不仅因为新药投入时间长风险高，也因为仿制药是原研药的复制品，其保障体系存在于规格、剂型、给药途径、安全性、质是、效果和适应症的要求都必须与原研药保持一致，也使得美国国的医疗保险公司对于使用仿制药愈发青睐。

据IMS数据显示，从2004年开始，仿制药在处方药分配中所占的比例逐年递，美国仿制药处方率已经从2004年的57％上升到了2009年的75％。而从1956年至今，美国400多家致力于新药研发的公司只有其中的6％有新产品注册，而且一个新药/生物产品的平均上市时间是10～15年时间，成本是10亿或更多。同时，在从1956年到2008年的60年里，美国FDA新药审批成果来看，60年间只批准了1222个新产品。其中新化合物为1103个，新生物制剂为119个。

“一方面，我可以乐观地预测，60年后的2058年，生物制药占据美国新药的比例一定会超过30％。而同时，我们在看到生物药发展面临巨大机遇的同时，亦要看到仿制药在全球的发展机遇。”余煊强如是说。

“我们年几十亿的资金投入创新，但真正的创新药少，这从另一个侧面也说明了仿制药存在巨大的空间和机遇。本次论坛以‘创新药物与仿制药研发及评估国际化进程’为主题，主要内容为创新药物研发的现状与展望、仿制药的开发与评估、创新药物国际化道路及GMP、CGMP、GLP解读。我们希望能就相关创新药物和仿制药研发的热点、难点问题进行探讨，今后可以与美国美洲华人药学会的专家们建立良好的合作关系。”中国实验动物学会常务副理事长兼秘书长秦川认为，面对新药研发越来越艰难的今天，对于仿制药的重视程度正在逐渐增强。本次论坛将就生物医药外包服务经验，以及相关技术体系、质量体系、服务体系和知识产权体系的建设进行相关研讨。

上个月几乎没写稿，没动脑，无甚感悟，也没怎么关注自己的空间，这就像院子里种的菜和躲在其中的小乌龟一样，由于太久没去关注它们，发觉我不认识它，它也不认识我了。

这条新闻可以让业界对于这种并购的关注热度降下温，不要出点由头还没见成果，就开始大炒特炒，不是所有的兼并都成功的。

李革的手机一直处于呼叫转移的状态，庆幸上一次的报道没用着金克文，这次可以亮亮相了。

Charles River公司（CRL，查士睿华）对药明康德的收购案，日前迸发出反对之声。纽约对冲基金公司Jana在美国东部时间6月7日表示，该公司不赞同CRL收购药明康德公司。

 当日，CRL公司股价上涨1.06美元，涨幅为3.3%，报收于33.50美元；药明康德公司在美国上市存托凭证下跌1.20美元，跌6.8%，报收于16.55美元。

 资料显示，Jana自身资产达27亿美元，拥有CRL公司7%的股权，是位于马萨诸塞州的药物检测公司威明顿的最大股东。该公司表示，将投票反对完成拟议中的收购必需的股票发行。

 “早前收购消息宣布之时，华尔街的普遍反应就是CRL这单收购买贵了，当日CRL蒸发了16%的市值。”曼哈顿资本管理咨询有限公司总裁王进告诉记者。

 CRL公司将以16亿美元或每股21.25美元的现金和股份收购药明康德公司的消息，彼时令业内震惊。收购药明康德作为进入劳动力和实验室成本低廉的中国市场的路径之一，CRL的收购一旦成功，将成为对中国公司最大的一起外资收购。

 “我们对现在继续这项交易表示严重质疑。”Jana总裁巴里·罗森斯坦在6月7日给美国证券交易委员会发出的一封信件中指出：“即便预期效益可以最终实现，我们仍认为，高成本、重大整合风险和不合时宜的时机将使得拟议中的收购成为CRL公司股东的歧途。”

 罗森斯坦在信中表示，CRL公司的支付额将是药明康德2010年扣除利息、赋项、折旧和摊销费用前预期收入的16倍之多，这个价格“没有道理”，因为药明康德自2003年后的毛利润率一直在下降。此外，收购的时机对CRL公司的股东并不适合，原因在于CRL的股价已从2008年8月的高点下跌超过50%。

 据记者了解，CRL在5年前曾以15亿美元收购了一家英国公司，当时是以对方年销售收入5倍的价格收购。

 “而CRO行业，在美国股市上的常规收购价是销售收入的2～3倍。药明康德此前的增长率非常高，所以估值的倍数可以高一点，但从去年开始，药明康德的增长率放缓下来。”上海查士睿华生物医药科技有限公司总经理金克文告诉记者。

金克文表示：“由于Jana公司拥有CRL 7%的股权，我个人认为CRL的董事会很慎重考虑他们的反对意见，但还不至于影响到整个收购进展，目前正在进行中。”

 有分析人士对此认为，不是每一桩并购都会百分百通过，总有反对的声音，关键是这种反对的影响力是否会阻碍到兼并的行为。“前段时间中国企业并购海外资产的事件也有很多不成功的例子，有些考虑不是空穴来风，还是有相当的理由的。”该分析人士如是说。

（感谢姚立新，王海洋对本文的贡献。）

报道与写作无关，而是一个记者在采访过程对所获得的信息的博弈过程。从知道新闻事件开始的不到24小时之内，在被冯部痛批一轮后，我推倒重来原来的观点，重写了这篇稿子。

“批准与不批准的决策不是简单的大拇指朝上或朝下的决策。”
——FDA现任局长Hamberger。

一场关于药物审评科学决策的学术研讨会，通过数个美国FDA审评史上最具争议的药物的上市、撤市、再上市的案例分享，引发对中美评价机构在科学决策过程中现实差距的思考。

日前，国家药品审评中心日前连同美国FDA同仁会(Food and Drug Administration Alumni Association)在京召开了“第二届药物审评科学决策学术研讨会”。这是在第一届研讨会的基础上，继续以科学决策为主题，重点就“科学决策之根基”、“药物风险效益评估和对安全信号的解读”、“定量药理学在科学决策中的作用”等主题进行研讨。

数据和证据仍需推敲
自去年启动了系统的翻译和转化国外技术指导原则工作以来，国家药品审评中心一直积极与业界及国际药品审评机构交流互动，旨在推动我国药物审评科学决策机制建设，为药物审评决策提供科学依据。

“正确有效地运用数据和证据，是确保决策科学性的基石。”美国 FDA 药品评价和研究中心审评三部前部长Florence Houn博士在会上向国家药品审评中心全体审评人员传递美国FDA科学监管思维的核心，即采用系统方法收集事实并应用逻辑的决策技术，而不是通过经验、直觉或基于反复试验和摸索而形成概念。

有参会评审人员感慨，在大多数情况下，国内企业在申报品种过程中提供的数据和信息量并不足以真实反映药物研发的全过程，审评人员要全面评价一个品种是一个极富挑战的过程。

药品审评中心审评四部的审评员王庆利博士告诉记者，就其评审经历来看，跨国企业的自律性和风险意识远比国内企业强，他们会开展各种研究来证明申报品种的安全有效性，自主发现不良反应到底由什么引起、风险有多大；而国内企业对新药研发的投入不足直接导致可依据数据的获得较少，同时在申报过程中对评价机构过于依赖。

对于数据和证据的有效运用，药品审评中心管理与协调部部长冯毅认为，面对一个申报品种，往往出现在评审员眼前的数据并不一定是客观事实的全部，也并不一定真实，这需要审评者按照科学的逻辑去分析、归纳、剔除、推理、总结，以得出所追求的安全和有效性。

法规只提供方法而非事实
也有参会审评员提出，法规上的差异在一定程度上影响了科学决策。有审评人员告诉记者，在确定一个药物的有效性时，FDA一般要做两个关键性研究，我国一般只要求做一个，而且病例数比较少。

由于目前国内大多数申请人在设计临床试验病例数的起点仍着眼于满足法规规定病例数的最低要求，即II期不低于100例，III期不低于300例，从病例数暴露安全性人群量来说，与发达国家药品注册要求的人群安全性暴露量是存在较大差距的。

“法规规定的病例数较少、安全性暴露人群量不足，都会影响到我们有效性的评价。”有相关审评人员如是认为。

对于法规局限性的理解，冯毅认为，任何与药物注册相关的法典和规章都仅能告诉一个药物安全、有效所遵循的准则，而不会给出达成这一准则定型的公式。任何技术指导原则也仅仅是提供了经过一定程度证实、带有局限性和不同偏倚程度的方法，按照这一方法所得出的数据未必是客观的事实或是全部。

“这也许就是药物评价的挑战和乐趣所在。”冯毅说。

科学评价须不带偏见的“科学”
“对于公众健康，什么是最有利的？”Florence Houn说，监管当局心之所虑多得让公众无法想象，例如不良事件发生率、试验设计和实施、同类产品的风险、长期使用的风险、背离标签的可能性、预期的患者依从性等等。

而企业极为关注的是，药监部门如何科学判断某种新药的上市价值。例如，什么样的药达到非劣效性试验结果即可批准上市，而什么样的药又必须达到优效性结果才可以批准？企业认为，在这一点上，药审中心始终没有明示，这为申办者包括临床研究机构造成了极大的困惑。

“我们与FDA的差异首先不是在证据或信号强度上，如一个试验还是两个试验、安慰剂对照还是优效检验等。而是在思考和设定如何获取研究的假设、获取什么样的证据、获取的方法是什么、获取过程中是否控制了偏倚，如何分析评估证据等方面。中国的新药走不出去，我们的临床试验结果不被人认同的关键也在此。”冯毅告诉记者。

“中美评价机构最大差异不在法规，而在于从事研发和审评审批的人是否真正信任科学、理解科学、掌握科学以及科学决策的方法，并愿意在科学层面讨论争辩，愿意服从科学的结果。”冯毅说。

对于科学评价，Florence Houn如是表示：“科学评价一个上市新药必须全面深入且不带偏见，必须以事实和证据为依据，同时具备合乎逻辑的决策技术。”

刚刚药明康德的人打电话来，李革说药明康德的名字并没有消失，所有中国的运营还是以这家公司来操作，中国继续保留“药明康德”的名字，只是在美国的股票名字WUXI没有了，取而代之的是CRL。我跟他说“无锡消失”做标题只是媒体一贯有的矫情。。。

好在这个极为煽情和充满悬念的导语以及标题，最后在与编辑反复斟酌后被改掉了。见报的版本为：

药明康德易帜

全球临床前实验最大供货商CRL入主，昔日合作伙伴关注其被收购后订单价格

药明康德被收购了。“WUXI”曾因药明康德的英文名称“WUXI AppTec”而被欧美生物科技界广为熟知，但今后将被“CRL”所取代。

根据公开消息显示，全球临床前实验最大的供货商——CRL（Charles River Laboratories International Inc），同意以约16亿美元（折合人民币109亿元）的收购价把中国最大的CRO公司药明康德收入囊中。

如此一来表达的比较准确。

李革的第二个观点是公司十分看好未来的发展，称改变了药物的研发格局，这跟陈力博士提出“联合研究组织”的观点（Collaborative Research Organization）如出一辙。

第三，文章里面把他们老总的名字给拼错了，CRL公司董事会主席、总裁兼首席执行官James C. Fosterz，“Fosterz”多了一个”z”.

第四，非常感谢及时的报道。

目前李革人在美国。

那个因药明康德（WUXI AppTec）而非一座中国城市被欧美生物科技界广为熟知的“无锡”消失了。

一家叫查士睿华（Charles River Laboratories International Inc，CRL）的全球临床前实验最大的供货商日前同意以约16亿美元（约人民币109亿元）的收购价格把中国最大的CRO公司药明康德收入囊中。

向联合研究转变的信号

“此次收购将改变该行业的格局，促使中小型公司向特异******务和专业化方向发展，同大公司一道形成更加完善的药物研发创新服务体系，使CRO有了新一层的含义，由合同研究组织 （Contract Research Organization）变成联合研究组织（Collaborative Research Organization）。”罗氏（上海）研发中心首席科学官陈力对这起至今为止中国医药领域最大的收购案的反应是，与制药行业的兼并重组风潮一样，这个由药物研发衍生的服务行业也在整合。

根据双方联合声明，CRL对药明康德美国存托股票的报价为每股21.25美元，以股票和现金两种形式支付交易，现已确定为11.25美元的现金和价值10美元的股票。

药明康德的官网显示，合并后的公司仍以CRL命名，并将为跨国制药、生物技术和医疗设备公司，以及学术机构和政府机构提供外包服务及产品。

据资料，CRL公司董事会主席、总裁兼首席执行官James C. Foster将继续领导合并后的公司，药明康德创始人、首席执行官李革将担任公司执行副总裁以及下属全球药物发现和中国服务公司总裁，后者将成为公司新独立核算部门。此外，李革和另外两位药明康德的董事将加入CRL公司董事会。

CRL吞吃药明康德的消息引起华尔街不小的震动。“如果说药明康德要被收购，CRL是最好的买家。”诺华（中国）生物医学研究有限公司生物研发总监吕向阳告诉记者。

“因为两家公司在外包业务上有着极强的互补性，未来的整合不会存在过多的障碍。”据吕向阳介绍，在诺华与药明康德、CRL同时展开的合作中，与药明康德的合同定单集中在化学合成和生物标记物，而与CRL的合作更多的放在动物毒理实验领域。

摩根斯丹利4月26日的快评认为，收购对药明康德的股东有利，原因在于该项交易能消除药明康德在毒理研究和产业化上的不确定性，目前这两块业务是药明康德的薄弱环节，需要大量的资本支出。

化学合成和毒理研究能力互补

于2007年3月进入中国的CRL，目前在上海张江组建了一个5万平方米的临床前服务实验室，并于2008年至2009年中开始营运，提供包括GLP和非GLP毒理研究的各种药物研发服务。

“但它们缺少化学合成这一段。”吕向阳说。

而成立于2000年的药明康德向来擅长于新药探索期的化学服务，其崛起的故事也被业内津津乐道。

2006年，阿斯利康与药明康德订立1400万美元的合作协议，药明康德提早两个月完成超过10万个化合物的筛选，在节省了时程及用费的情形下，质量丝毫未受影响，因此阿斯利康主动将合约延长了3年。药明康德从此在业界建立起口碑。

根据药明康德4月23日公布的年报，公司2009年净营业收入同比增长7％，达到270万美元，其中，位于国内的实验服务的净营业收入同比增长26％至1.85亿美元，美国实验服务同比增长2％至6410万美元。从营业额来看，药明康德是名副其实的国内“一哥”。

“如今，两家公司现有的和潜在的客户将首次可通过一家公司就能实现在化学和生物学两个领域里早期药物开发的需求。” James C. Fosterz表示。

李革在接受外媒采访时也直言不讳地表示：“CRL将籍药明康德在化学服务方面的专长扩展在中国的业务，与此同时，药明康德将着力加速提升该公司的GLP毒理学能力。”

据SIG提供的分析，药明康德的化学合成业务在中国约占实验室业务总量的75%，而在全球占52%；其他早期发现业务如生物学、DMPK和小分子生产仅占总业务量的7.4%。

非临床CRO兼并风潮起

“越来越多的跨国公司开始在中国行动，而不像过去只看不买。合并后的CRL/药明康德和PPD是目前全球两家最大的从药物发现到早期开发的CRO公司。”陈力说。

去年11月，PPD在中国收购了BioDuro LLC公司，并将此作为其扩大在中国产能的计划的一部分。BioDuro也是一家药品发展承包商，该公司服务于生物技术产业，在北京拥有一间11万平方英尺的实验室。

从中国外包服务公司与国际频频接轨的事件可以察觉的趋势是，随着药厂与生物技术开发中心于中国成立研发中心、进行各项药物开发，预期未来亚洲地区会对模式动物和临床前服务产生巨大的需求。

中国台湾亚太产业分析专业协进会（APIAA）生物技术开发中心的研究员秦庆瑶认为，中国内地非临床CRO于十年间奠立了举足轻重的地位，为了更上一层楼，非临床CRO在客户需求及市场趋势的带动下，纷纷藉联盟或并购的方式进行整合，CRL借这一桩完善服务内容的并购，起到了保住其全球CRO领先地位的作用。

“除了潜力市场给予的机会，中国内地CRO公司于国际接轨上也有不容小覤的实力。他们掌握国际形势，了解国际大药厂的游戏规则及需求，可以说中国的海归派在非临床CRO的经营上有两把刷子。” 秦庆瑶说。

“这项交易的战略意义在于，CRL能够充分利用药明康德高质量和低成本的人力资源以及国际品牌知名度，使 CRL的业务延伸拓展到新药早期发现的CRO业务，从而拉大其与国内CRO在资金、品牌及业务上的距离。”曼哈顿资本管理咨询有限公司总裁王进如是认为。

“有利的一方面是，可使合作关系在管理上变得更加顺畅，两家公司在前临床研究领域的经验和效率可以得到更好的契合。但我们也担心，随着CRO行业兼并风潮的加剧，这个行业的集中度也变得越来越高。对于药厂来说，可以选择的供应商随之也在减少，收购后订单的价格仍然是我们关注的。”诺华（中国）生物医学研究有限公司药代动力学总监尹鹤群说。

（本文特别感谢姚立新，范大超，饶韧，Jialing Dai，赵戬，施晨阳提供的帮助。）

上海医药临床研究中心的监查员小李连续3个月来几乎每周都要拜访上海市第六人民医院肾内科的盛晓华主任。该医院参加了一项多中心试验，试验的牵头单位是上海交通大学附属仁济医院，目前六院的情况是第一例受试者已招募完毕，处于比较关键的阶段，而其他14家参加单位都已入组了不同数量的病例。

中国研究质量的上升空间

作为临床研究监查员的小李，他的任务不仅要帮助研究者完成临床研究，更要监督研究者有无按GCP原则进行科学试验。

据小李介绍，该试验开通启用了电子数据采集（EDC）系统。这个临床研究电子数据采集系统将提供一个稳定、安全的数据平台。更重要的是，任何改动都会在这个电子系统里留下痕迹，且需要被授权者才能登陆操作，对于数据的真实性，研究人员可以通过这个系统发出质疑，为今后临床试验开展提供了极大便利。

而就在几个月前，上海医药临床研究中心与甲骨文公司签约合作建立一个符合国际标准的临床研究数据管理平台。“任何新药研发的成功离不开准确、可靠和真实的数据来支持。” 上海医药临床研究中心首席顾问，著名的统计学专家，金丕焕教授在签约仪式上说。

近年来，随着药物研发全球化步伐的加快，跨国制药企业开始将越来越多地国际多中心临床研究从传统的欧美地区转移到东欧及亚洲的部分国家开展。国内受试者数量充足，试验费用较低，都是中国的优势所在。与此同时，国内新药研发对于临床研究的需求也与日俱增。

然而与欧美发达国家不同，设立临床试验机构体系是一个中国特色,这一特色有着鲜明的中国国情。

面对中国地域广大范围内参差不及的医疗机构现状，对药物临床试验机构进行资格认定，在很大程度上，是保证药物临床试验过程规范、结果科学可靠、保护受试者权益并保障其安全的有效手段，亦是保证药物临床试验质量的重要措施，为我国新药研发提供了重要保障。

从2005 年2 月3 日国家食品药品监督管理局（SFDA）发布药物临床试验机构资格认定公告（第1 号）开始，截至2009 年2 月3 日的第19 号认定公告，我国已认定的药物临床试验机构为236 家，且均为三级医院，其中绝大部分为三级甲等医院。

始于上个世纪80年代初的临床试验资格认证制度，在1998年GCP试行之前，在临床研究机构开展的大部分药物临床试验并不规范。

“尽管中国的GCP从无到有，在20多年的发展实践中日益完善，但中国的临床试验质量一直受到国际权威人士的质疑。”据上海医药临床研究中心副主任许俊才介绍，20世纪90年代中后期国内外学者对中国进行的临床试验进行了深入的方法学质量评价，结果发现中国的临床试验除了质量不高以外，还存在论文发表偏倚等问题，与西方国家临床医学杂志发表的临床试验形成很大的反差。

溯源性检查数据的不真实

为鼓励创新保证新药研究的真实性，从源头上保证药品质量，2007年国家颁布实施的《药品注册管理办法》对于新药研发的重要环节——临床试验过程以及生产工艺等环节的现场监督和检查给予了强调。

新法规要求：切实加强药品研制环节的监管。一是SFDA要加强药品注册现场核查工作的指挥调度和检查督查，确保各级部门监管责任落实，确保核查工作质量和进度；二是要加强药品临床试验过程的监督检查，大力推进GCP的实施，建立临床试验机构和试验品种核查相结合的工作机制，提高监管效能。

在2006 年7 月至2007 年12 月期间，SFDA 在全国范围开展了药品注册核查行动，加强了对药品研发过程的监管。

根据2007 年12 月国务院新闻办公室就全国药品专项整治等方面情况举行新闻发布会公布的数据显示，2006 年7 月至2007年10 月底，SFDA对2.9 万多个品种进行现场核查，企业撤回的药品注册申请达7300 多个，所占比例为24%。

据业内一些临床试验专家估计，撤回的属于新药的药品申请中，约有一半以上与临床试验有关，暴露出临床试验的监管尚存在很多问题，对临床试验机构的监管亟待加强。

“近年来对研发机构和生产企业及其注册产品的整顿、治理与规范，我国目前研发领域的秩序已经大大改善，但是我们仍比较担心临床试验领域，其中牵涉的问题很多，我们处理还是非常慎重的。”SFDA注册司长张伟在接受记者采访时表示。

自专项整治行动以来，为进一步规范药品临床研究行为，国家局陆续研究制定药品临床试验监督管理办法及其配套文件，发布《药品临床试验伦理委员会指导原则》、《药品I期临床试验管理规定》以及《药品临床试验中SAE指导原则》。

特别值得关注的是，2009年5月5日，SFDA发布《关于开展药物临床试验机构资格认定复核检查工作的通知》和《药物临床试验机构资格认定复核检查工作方案》，通知具有药物临床试验资格的医疗机构在《药物临床试验资格认定证书》有效期届满后，如继续开展药物临床试验，则应提出药物临床试验机构资格认定复核检查申请。

此次复核检查的对象是取得药物临床试验资格满3年的机构及其所有专业、已通过资格认定现场检查的I期临床试验室。复核检查的内容为检查药物临床试验机构的现状和执行药物GCP的情况。

据参加与过上百家临床试验机构资格认定检查的认证中心的解琴介绍，通过对药物临床试验实施过程中各关键环节的溯源性检查，对机构各专业在临床试验过程中执行药物GCP的实际情况进行综合评估，并考察临床试验数据真实性、完整性。

“临床试验的实施主体是临床试验机构，高质量的药物临床试验是保证药品安全有效的重要环节。针对新药临床试验确实存在的违反GCP 原则及某些数据不真实行为，有必要加强对新药临床试验全过程的监督检查。”解琴说。

悬在谁头上的达摩克利斯之剑

由于目前药物临床试验并非各医疗机构的主体业务，临床试验的数量和质量也并非是评价一家医院的重要指标，加之临床试验过程中，医院与申办者只属于一种合作关系，因此在一些地区，许多临床试验在医院的地位都得不到足够的重视。

“这些体制上的一些问题都为临床试验管理带来了难度。许多机构都存在着一些比如管理力度薄弱，管理制度，SOP文件虚设等，而这些又间接导致了试验资料的保存不全，溯源困难，直接影响到临床试验的整体质量。” 解琴说。

许多临床试验机构负责人也坦陈，由于我国卫生体制上并没有给予新药临床研究以足够的重视，学科发展裹足不前，甚至不把新药临床试验项目当作科研看待，而且国家也缺乏相应的支持和鼓励，与诊疗任务及其为医院赢得的经济效益相比，新药临床研究在短期看既无名又无利，临床医生参与的积极性可想而知。

据北京大学临床研究所副所长李海燕教授介绍,新药临床研究涉及到药厂、CRO和临床研究机构，在合作过程中，各方都要有高度的责任心方能保证一项研究高质量的完成。

她指出，目前国内的研究者有时候过多依赖申办者，且缺乏相关法规培训，法律责任不清，“更重要的是，由于工作繁忙，试验负责人未对研究投入足够的精力和时间，有时候甚至未能直接参加，缺乏对试验的监管。”

组织实施过多项国际多中心新药临床研究的惠氏(辉瑞)亚太临床研究开发部副总裁苏岭则认为，新药临床研究进程中各个责任链条的缺失，导致了企业申请人在获得SFDA的临床批件后，把无限的责任丢给监管机构，而要保证研究质量和研究数据的真实性和可靠性，政府部门除了对试验机构要加大力度进行监督检查，更应该把监管的达摩克利斯之剑悬在企业的头上，“在这一环节设置关卡，申办企业自然不敢轻易造假。”苏岭说。

而许俊才的观点是，中国临床研究中存在着较多问题，但这并非意味着中国没有能力赶上国际水平,只要按GCP操作，赶上国际水平“只在一夕”。“关键问题是应该把把临床研究当成一个过程，所有参与的人要用科学的态度来开发新药，新药临床试验重要的是过程的规范，而不是靠检查。”许俊才说。